1,2-二氢-2-氧代喹啉衍生物制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术提供下式表示的１，２－二氢－２－氧代喹啉衍生物或其可药用盐。［式中，Ａｒ表示吡啶基或下式所示基团（式中，Ｘ↑［３］、Ｘ↑［４］相同或不同，表示氢原子、卤素原子、Ｃ↓［１－５］的烷基、Ｃ↓［１－５］的烷氧基、羟基或三氟甲基），Ｙ表示氮原子、ＣＨ或Ｃ（ＯＨ）。Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］相同或不同，表示氢原子、Ｃ↓［１－１０］的烷基、Ｃ↓［３－１５］的烷氧基烷基或Ｃ↓［３－１５］的烷基氨基烷基，或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与相邻的氮原子一同形成环状氨基。Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］相同或不同，表示氢原子、Ｃ↓［１－５］的烷基、Ｃ↓［１－５］的烷氧基或卤素原子，或Ｘ↑［１］、Ｘ↑［２］连在一起形成亚烷二氧基。ｎ表示１－３的整数。］。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
1，2-二氢-2-氧代喹啉衍生物
本专利技术涉及对线粒体地西泮结合抑制剂受体(mitochondrialdiazepam binding inhibitor receptor，简称MDR)具有较高亲和性的化合物。
技术介绍
镇静催眠药的作用部位之一苯二氮_(BZ)受体可以分为存在于GABAA受体／氯化物通道复合体上的中心苯并二氮_受体(centralbenzodiazepine receptor，简称CBR)以及存在于中枢神经系统(神经胶质细胞)或肾上腺上的MDR 2种(Clin．Neuropharmacol．，16，401-417，1993)。安定所代表的CBR激动剂作为镇静催眠药被广泛应用，但由于CBR激动剂直接作用于GABAA受体／氯化物通道复合体，在表现出镇静催眠作用的同时，也表现出过度镇静或精神依赖性等副作用。另一方面，MDR激动剂由于通过内因性神经活性类固醇(内因性镇静催眠物质)——神经胆固醇的合成，间接作用于GABAA受体／氯化物通道，在表现出镇静催眠作用的同时，也表现出过度的镇静或神经依赖性等副作用(J．Pharmacol．Exp．Ther．，267，462-471，1993；ibid．，265，649-656，1993)。因此，期望开发一种MDR激动剂，作为对于以前BZ类不能充分发挥疗效的症状(强迫症、恐慌症)的治疗药，以及减轻了以前BZ类的副作用的镇静催眠药。另外，对MDR作用的化合物由于通过GABAA受体作用，有可能成为失眠障碍、癫痫、伴有肌肉僵直的运动障碍、摄食障碍、循环障碍、认识学习障碍、药物依赖性的治疗药(Progress inNeurobiology，38，379-395，1992；ibid，49，73-97，1996，J．Neurochem．58，1589-1601；Neuropharmacol．30，1435-1440，1991)。而且，从MDR-->的生理机能来看，有可能成为癌(Biochimica et BIOphysica Acta，1241，453-470，1995)、脂质代谢障碍(Eur．J．Pharmacol．，294，601-607，1995)、精神分裂症(Neuropharmacology，35，1075-1079，1996)、脑梗塞(J．Neurosci．，15，5263-5274，1995)、ADIS(Abstracts of thefifth international conference on AIDS，P458，1989)、阿耳茨海默氏病(Alzheimer Dis．Assoc．Disotd．2，331-336，1988)或亨庭顿氏舞蹈病(Brain Res．，248，396-401，1982)的治疗药。另一方面，作为对MDR有亲和性的化合物，有在特表平6-501030号中公开的吲哚类化合物。专利技术的描述本专利技术人对于与MDR有较高亲和性的化合物进行了悉心的研究，结果发现特定的1，2-二氢-2-氧代喹啉衍生物达到了该目的，从而完成了本专利技术。如上所述已知吲哚类化合物是对MDR具有亲和性的化合物，但是并没有报道指出1，2-二氢-2-氧代喹啉衍生物对MDR具有亲和性。也就是说，本专利技术是式〔Ⅰ〕表示的1，2-二氢-2-氧代喹啉衍生物或其可药用盐。〔式中，Ar表示吡啶基或下式所示基团(式中，X3、X4相同或不同，表示氢原子、卤素原子、C1-5的烷基、C1-5的烷氧基、羟基或三氟甲基)，Y表示氮原子、CH或C(OH)。 R1和R2相同或不同，表示氢原子、C1-10的烷基、C3-15的烷氧基烷基或C3-15的烷基氨基烷基，或者R1和R2与相邻的氮原子一同形成环状氨基。X1和X2相同或不同，表示氢原子、C1-5的烷基、C1-5的烷氧基或卤素原-->子，或X1、X2连在一起形成亚烷二氧基。n表示1～3的整数。〕在本专利技术中，X3、X4的卤素原子是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。X3、X4的C1-5烷基表示直链状或支链状烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基等。X3、X4的C1-5烷氧基表示直链或支链上的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基等。R1、R2的C1-10烷基表示直链状、支链状或环状烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、环丁基、环丙基甲基、戊基、异戊基、环戊基、环丁基甲基、1-乙基丙基、己基、异己基、环己基、环戊基甲基、1-乙基丁基、庚基、异庚基、环己基甲基、辛基、壬基、癸基等。R1、R2的C3-5烷氧基烷基表示直链状、支链状或环状的C1-13烷氧基-C2-14烷基，例如甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、乙氧基戊基、乙氧基己基、乙氧基庚基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、异丙氧基乙基、环丙基甲氧基乙基等。R1、R2的C3-15烷基氨基烷基表示直链状、支链状或环状的C1-13烷基氨基-C2-14烷基，例如甲氨基乙基、二甲氨基乙基、甲氨基丙基、二甲氨基丙基、甲氨基丁基、乙氨基乙基、乙氨基丙基、乙氨基丁基、乙氨基戊基、乙氨基己基、乙氨基庚基、乙氨基辛基、丙氨基乙基、丙氨基丙基、丙氨基丁基、异丙氨基乙基、环丙基甲氨基乙基、吡咯烷基乙基等。R1、R2以及与其相邻的氮原子形成的环状氨基例如吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、3，5-二甲基哌嗪基等。X1、X2的C1-5烷基表示直链状、支链状或环状烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基等。X1、X2的C1-5烷氧基表示直链状、支链状或环状烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、环丙基甲氧基、戊氧基、异戊氧基等。X1、X2的卤素原子表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。X1、X2连在一起形成的亚烷基二氧基例如亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、亚丙基二氧基等。另外，本专利技术中的可药用盐是与硫酸、盐酸、磷酸等无机酸形成的盐，与醋酸、草酸、乳酸、酒石酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸等有机酸形成的盐。-->式〔Ⅰ〕的化合物可以采用以下的常规制备方法1～3制备(以下反应式中，Ar、Y、R1、R2、X1、X2和n与上述相同，Y1表示氮原子或CH，R3和R4相同或不同，表示C1-5的烷基或苯甲基，X5表示氯原子、溴原子或碘原子)。〔常规制备方法1〕步骤A：使1，2-二氢-2-氧代喹啉甲酸酯衍生物(1)与卤代芳烷基(2)在惰性溶剂中，碱存在条件下进行反应，必要时使用相间移动催化剂，可以得到1-芳烷基-1，2-二氢-2-氧代喹啉甲酸酯衍生物(3)。这里的惰性溶剂例如甲醇、乙醇等醇类；1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等醚类；甲苯、苯等烃类；氯仿、二氯甲烷等卤代烃类溶剂；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、水或其混合溶剂等。相间移动催化剂例如苯甲基三乙基铵溴化物等季铵盐；18-冠-6-醚等冠醚等。碱例如碳酸钾、氢氧化钠、氢化钠、金属钠等无机碱；叔丁醇钾、乙醇钠等醇化物等。步骤B：1-芳烷基-1，2-二氢-2-氧代喹啉甲酸酯衍生物(3)在惰性溶剂中通过碱或酸水解，得到1-芳烷基-1，2-二氢-2-氧代喹啉甲酸衍生物(4)。这里惰性溶剂例如甲醇、乙醇等醇类；丙酮等酮类；1，2-二甲-->氧基乙烷、四氢呋喃等醚类；甲苯、苯等烃类；氯仿、二氯甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式表示的１，２－二氢－２－氧代喹啉衍生物或其可药用盐。＊＊＊式中，Ａｒ表示吡啶基或下式所示基团＊＊＊式中，Ｘ↑［３］、Ｘ↑［４］相同或不同，表示氢原子、卤素原子、Ｃ↓［１－５］的烷基、Ｃ↓［１－５］的烷氧基、羟基或三氟甲基 ；Ｙ表示氮原子、ＣＨ或Ｃ（ＯＨ）；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］相同或不同，表示氢原子、Ｃ↓［１－１０］的烷基、Ｃ↓［３－１５］的烷氧基烷基或Ｃ↓［３－１５］的烷基氨基烷基，或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与相邻的氮原子一同形成环状氨基；Ｘ↑ ［１］和Ｘ↑［２］相同或不同，表示氢原子、Ｃ↓［１－５］的烷基、Ｃ↓［１－５］的烷氧基或卤素原子，或Ｘ↑［１］、Ｘ↑［２］连在一起形成亚烷二氧基；ｎ表示１～３的整数。

【技术特征摘要】
JP 1997-12-3 332539/971、下式表示的1，2-二氢-2-氧代喹啉衍生物或其可药用盐。式中，Ar表示吡啶基或下式所示基团式中，X3、X4相同或不同，表示氢原子、卤素原于、C1-5的烷基、C1-5的烷氧基、羟基或三氟甲基；Y表示氮原子、C...

【专利技术属性】
技术研发人员：中野笃郎，大久保武利，熊谷利仁，茶木茂之，富泽一雪，永峰政志，后藤诚，吉田正德，
申请(专利权)人：大正制药株式会社，日本农药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]