吡啶盐/1,4‑二氢吡啶的衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种结构新颖的吡啶盐/1,4‑二氢吡啶的衍生物(NAD

【技术实现步骤摘要】

[00011本专利技术涉及一种吡啶盐/1，4-二氢吡啶的衍生物(NAD+/NADH类似物)及其制备方 法。
技术介绍
Υ.-H.Percival Zhang等报道了高能量密度、绿色及安全的酶促燃料电池。此电池 以糖类化合物为能量来源，经过多级酶促反应，对糖类化合物进行氧化，此电池比传统锂电 池的能量密度高一个数量级（Nature Communications · 2014，5，3026) 〇 在酶促燃料电池中进行的氧化还原反应需要天然NAD+/NADH作为辅酶参与酶促反 应。由于天然的NAD+/NADH昂贵且易变质，导致酶促燃料电池的使用寿命短及成本高。因此， 研发廉价且稳定性高的合成的NAD+/NADH类似物（替代天然NAD+/NADH)成为本领域研究热 点。 Caroline E·Paul et al · (Organic Letters · 2013，15，180-183)报道了下列NAD VNADH类似物，但其催化活性不理想，尚有改进余地。
技术实现思路
本专利技术的专利技术人经研究发现:对现有合成的NAD+/NADH类似物进行选择性化学修 饰，可大大提高合成的NAD+/NADH类似物在化学体系和生物体系中催化活性，从而为降低酶 促燃料电池的成本及增加其使用寿命奠定坚实的基础。 本专利技术的一个目的在于，公开一种结构新颖的NAD+/NADH类似物。 所述的NAD+/NADH类似物，其为式IA/IB所示化合物：式IA/IB中，Y为卤素(F、Cl、Br或I)或三氟甲磺酸阴离子(0Tf)，Rl和R3分别独立选 自：氢(H)或CpC3烷基中一种，R2为式Π 所示基团，R4为苯基或取代苯基，其中，X为氧(O)或硫(S)，抱为(：1~(：3的烷氧基或氨基(順 2)，所述取代苯基的取代 基选自：卤素(F、Cl、Br或I)或.中一种；或， R1为氢(H)或C^C3烷基，R2和R3的组合(R 2+R3)为二价有羰基取代的5元或6元的含 氮（N)杂环基（所述杂环基与母环为"并"的关系），R4为苯基或有卤素（F、Cl、Br或I)或取代的苯基（曲线标注位为取代位，下同）。 本专利技术另一个目的在于，提供一种制备式IA/IB所示化合物的方法。 所述方法的主要步骤是：以吡啶衍生物(式m所示化合物，市售品）为起始原料，依 次经与R4CH2Y反应和还原反应得到部分目标物。或，所述方法包括下列步骤： (1)由式IV所示化合物制备式V所示化合物的步骤； (2)由式V所示化合物制备式VI所示化合物的步骤； (3)由式VI所示化合物制备式Wa或/和式VDb所示化合物的步骤； (4)由式Wa或/和式VDb所示化合物制备式VI所示化合物的步骤;和 (5)式VI所示化合物依次经与R4CH2Y反应和还原反应得到另一部分目标物。其中，R1-R4及Y的定义与前文所述相同。【附图说明】图1-1为在生物体系中评价化合物IBb-I催化活性的荧光谱图；图1-2为在生物体系中评价化合物IBb-I催化活性的动力学曲线； 其中，测试条件：ΙΟμΜ探针semi_CyHP、2.5yM硝基还原酶与50eqIBb_l在PBS缓冲液 (0 · 0IM，pH值为7 · 4，1 % DMSO)，37°C下培养。激发波长490nm，狭缝 10，IOnm。 图2-1为在生物体系中评价化合物IBb-2催化活性的荧光谱图； 图2-2为在生物体系中评价化合物IBb-2催化活性的动力学曲线； 其中，测试条件：ΙΟμΜ探针semi_CyHP、2.5yM硝基还原酶与50eqIBb_2在PBS缓冲液 (O · OIM，pH值为7 · 4，I % DMSO)，37°C下培养。激发波长490nm，狭缝IO，IOnm。图3-1为在生物体系中评价化合物IBb-3催化活性的荧光谱图；图3-2为在生物体系中评价化合物IBb-3催化活性的动力学曲线； 其中，测试条件：ΙΟμΜ探针semi_CyHP、2.5yM硝基还原酶与50eqIBb_3在PBS缓冲液 (0 · 0IM，pH值为7 · 4，1 % DMSO)，37°C下培养。激发波长490nm，狭缝10，IOnm。图4-1为对照物(BNAH)催化活性的荧光谱图；图4-2为对照物(BNAH)催化活性的动力学曲线； 其中，测试条件：ΙΟμΜ探针semi_CyHP、2.5yM硝基还原酶与50eq BNAH在PBS缓冲液 (0 · 0IM，pH值为7 · 4，1 % DMSO)，37°C下培养。激发波长490nm，狭缝10，IOnm。图5不同辅酶类似物催化活性图；其中，control 为探针 semi_CyHP，BNAH 为对照物。 测试条件：ΙΟμΜ探针semi-CyHP、2.5μΜ硝基还原酶与50eq不同辅酶类似物在I3BS缓 冲液(0 · 0IM，pH 7 · 4，1 % DMSO)，37°C下培养。激发波长490nm，狭缝10，IOnm〇【具体实施方式】 在本专利技术一个优选的技术方案中，Ri和R3分别独立选自：H或甲基中一种，R2为式Π 所示基团（其中X为〇或S，R5为甲氧基或NH2)，R4为苯基或有F或-取代的苯基； 更进一步优选的技术方案是：Ri甲基，1?2为_5R3为H，R4为 在本专利技术另一个优选技术方案中，所述NAD+/NADH类似物，其为式IAa/IBb所示化 合物： 式IAa/IBb中，RdH或C^C3烷基，R4为苯基或有卤素(F、Cl、Br或I)或-取 代的苯基，Y为卤素(F、Cl、Br或I)或OTf; 更进一步的优选技术方案是:R^H，R4为 本专利技术又一个优选技术方案中，本专利技术提供的制备式IA/IB所示化合物的方法，其 主要步骤是:首先，在回流状态下，由吡啶衍生物(式m所示化合物)与R 4CH2YU4与Y的定义 与前文所述相同）于有机溶剂(如乙腈或四氢呋喃等）中反应，得到相应的吡啶衍生物的盐； 然后，在碱性条件下，由所述吡啶衍生物的盐经还原反应(如采用Na 2S2O4等为还原剂），得到 部分目标物。 或，所述方法具体包括下列步骤： (1)由式IV所示化合物经脱水反应，得到式V所示化合物； (2)由式V所示化合物经酰胺化反应，得到式VI所示化合物； (3)式VI所示化合物经还原反应(如采用NaBH4还原等），得到式Vila或/和式VDb所 示化合物； (4)在回流状态下，由式Wa或/和式VDb所示化合物再经一次还原反应（如采用锌 粉还原等），得到式VI所示化合物;和， (5)首先，在回流状态下，由式VI所示化合物与R4CH2Y于有机溶剂(如乙腈或四氢呋 喃等）中反应，得到相应的吡啶衍生物的盐;然后，在碱性条件下，由所得的吡啶衍生物的盐 经还原剂(如Na2S 2O4等)还原，得到另一部分目标物。 本专利技术公开了一系列结构新颖的NAD+/NADH类似物。该类NAD+/NADH类似物能够代 替天然NADH用于生物化学体系进行氧化还原反应，也能作为电子载体，用于酶促燃料电池 的能量传递。此外，本专利技术所述NAD+/NADH类似物易于制备及分离纯化，且具有较高产率。 以下通过实施例对本专利技术作进一步阐述，其目的仅在于更好理解本专利技术的内容。 因此，所举之例不限制本专利技术的保护范围。 合成实施例 实施例1丨-苄基-5-甲基-二氢吡啶-3-羧酸甲酯（本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吡啶盐/1,4‑二氢吡啶的衍生物，其为式ⅠA/ⅠB所示化合物：式中，Y为卤素或三氟甲磺酸阴离子，R1和R3分别独立选自：氢或C1～C3烷基中一种，R2为式Ⅱ所示基团，R4为苯基或取代苯基，其中，X为氧或硫，R5为C1～C3的烷氧基或氨基，所述取代苯基的取代基选自：卤素或中一种；或，R1为氢或C1～C3烷基，R2和R3的组合为二价的有羰基取代的5元或6元的含氮杂环基，R4为苯基或有卤素或取代的苯基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：徐玉芳，张磊，赵振江，钱旭红，张以恒，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：上海;31