二氢吡啶软药及相关组合物和方法技术

本发明专利技术涉及新的式φＯＯＲ↓［１］二氢吡啶软药，其中φ为二氢吡啶部分。这些化合物用作具有心血管、抗哮喘和抗支气管收缩活性的钙通道拮抗剂。这样的软药类似物的应用允许给予较大剂量的要求保护的二氢吡啶化合物而没有不可耐受的全身作用。因此，本发明专利技术还提供预防和治疗诸如以下疾病的药用组合物以及方法：过敏、变态反应、哮喘、支气管痉挛、痛经、食道痉挛、青光眼、早产、尿道疾病、胃肠动力紊乱和心血管疾病，而避免了不想要的全身作用。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的二氢吡啶软药和相关的用于治疗以下疾病的药用组合物例如过敏、变态反应、哮喘、支气管痉挛、痛经、食道痉挛、青光眼、早产、尿道疾病、胃肠动力紊乱和心血管疾病。
技术介绍
二氢吡啶类二氢吡啶抑制L-型电压敏感的Ca2+通道并且对血管平滑肌具有作用，例如扩张血管和降低血压(Mueller等的美国专利号6017965)。Straub的美国专利号5708177公开了通过氧化和随后它们的相反对映体还原来制备旋光性邻位取代的4-芳基-或杂芳基-1，4-二氢吡啶的方法。Wustrow等的美国专利号5075440公开了吡啶并[2，3-f][1，4]硫氮杂和吡啶并[3，2-b][1，5]苯并硫氮杂，它们用作心血管、抗哮喘和抗支气管收缩活性的钙通道拮抗剂。Schwender和Dodd两人的美国专利号4879384和4845225公开了取代的硫杂环烯并[3，2-b]吡啶，它们也用作心血管、抗哮喘和抗支气管缩肌活性的钙通道拮抗剂。Wehinger等的美国专利号4285955和4483985公开了在具有钙通道拮抗活性的单纯二氢吡啶上取代的无环砜。Franckowiak等的美国专利号4532248公开了各种二氢吡啶，包括稠合于二氢吡啶核的环状砜。已公开所有类别均具有强心活性；然而，这些化合物不是钙通道阻滞剂。G.P.A.Pagani在J.Chem.Soc.Perkin Trans.2，1392(1974)中公开了10-苯基-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉。在它们进入血流后，这些二氢吡啶药物当中许多仍具有活性，引起不需要的全身作用如低血压。这样的副作用限制给予治疗有效量的二氢吡啶药物。软药“软药”(也称作“前药(antedrug)”)为生物活性药物，它们于其目的作用部位实现其治疗作用后代谢失活。使用软药代替其不能失活的类似物能够避免不需要的副作用。已知没有二氢吡啶软药。然而，非-二氢吡啶化合物的软药是普遍已知的(参见例如，Lee等，1998，Curr.Opin.Drug.Disc.Dev.1235-44)。血浆不稳定性软药包括例如羧酸酯和硫代酯衍生物。Biggadike等报道γ-内酯或环状碳酸酯部分掺入到糖皮质激素核上提供其通过血浆水解迅速失去活性的化合物(J.Med.Chem.4319-21，2000)。美国专利号4540564和5389623(两者均属于Bodor)公开连接于二氢吡啶部分的药物，这些药物能够进入大脑，氧化为在大脑中被捕集的带电吡啶鎓物质。Prokai-Tatra，J.M.，Chem，Vol.39，第4777页(1996)指出可用基于逆向代谢药物设计的化学传递系统来修饰亮氨酸-脑啡肽类似物。用二氢吡啶部分于N-末端和亲脂部分于C-末端衍化脑啡肽类似物。静脉给予该缀合物后，可观察到镇痛作用。推断C-末端的亲脂修饰使之能够进入中枢神经系统，而二氢吡啶部分氧化转化生成限制肽进入循环系统的带电部分。WO 99/12572(Bodor等)提供设计通过连续代谢用来把具有生长因子抑制活性的肽(特别是促生长素抑制素类似物)传递至视网膜的肽衍生物。包含二氢吡啶:吡啶鎓盐型氧化还原靶部分、大体积亲脂性部分和氨基酸/二肽/三肽间隔区的肽衍生物可用于预防和治疗糖尿病视网膜病变。专利技术概述本专利技术提供如下文定义的新的式I二氢吡啶软药， 以及其制备方法。本专利技术还提供包含本专利技术化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。本专利技术进一步提供治疗疾病患者的方法，其中钙离子内流引起所述疾病，减少钙离子进入细胞可使所述疾病得到缓解，所述方法包括给予患者治疗有效量的本专利技术药用组合物。本专利技术还提供抑制患者疾病发作的方法，其中钙离子内流引起所述疾病，减少钙离子进入细胞可使所述疾病得到缓解，所述方法包括给予患者预防有效量的本专利技术药用组合物。最后，本专利技术提供给予患者本专利技术药用组合物的装置，包括容器和内含的药用组合物，因此容器具有给予患者治疗和/或预防量的药用组合物的工具。本专利技术的详细描述本专利技术提供新的二氢吡啶软药类似物。这些软药特征在于化学不稳定部分与酯基结合，再与二氢吡啶环结构结合。本专利技术软药使其二氢吡啶部分在局部发挥其作用，随后在血流中代谢，因此减少不想要的全身作用(例如低血压)。使用这样的软药允许给予更大剂量的二氢吡啶化合物而不使患者经历无法忍受的全身作用。具体地说，本专利技术提供式I化合物或其药学上可接受的盐， 其中(a)φ为含二氢吡啶环的部分，该部分借助吡啶环氮原子间位的碳原子结合于式(I)的羰基碳；和(b)R1选自-烷基-OH、烷基胺、内酯、环碳酸酯、烷基取代的环碳酸酯、芳基取代的环碳酸酯、-芳基-C(O)OR’、-烷基-芳基-C(O)OR’、-烷基-OC(O)R’、-烷基-C(O)R’、-烷基-C(O)OR’、-烷基-N(R”)C(O)R’和-烷基-N(R”)C(O)OR’，其中RI和RII独立选自氢、氨基、烷基、芳基、芳基稠合的环烷基和杂环基，所述氨基、烷基、芳基、芳基稠合的环烷基和杂环基任选被以下基团取代卤素、氰基、NO2、内酯、氨基、烷基氨基、芳基取代的烷基氨基、酰胺、氨基甲酸酯、氨基甲酰基、环碳酸酯、烷基、卤素取代的烷基、芳基烷基、烷氧基、杂环基和/或芳基(该芳基任选被以下基团取代OH、卤素、氰基、NO2、烷基、氨基、二甲基氨基、烷氧基、烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、烷硫基和/或三氟甲基)。在本专利技术一个实施方案中，R1选自-烷基-OH、烷基胺、内酯、环碳酸酯、烷基-或芳基-取代的环碳酸酯、-芳基-C(O)OR’、-烷基-芳基-C(O)OR’、-烷基-C(O)R’、-烷基-N(R”)C(O)R’和-烷基-N(R”)C(O)OR’。在式I化合物的一个优选实施方案中，R1为-烷基-芳基-C(O)ORI或-烷基-N(RII)C(O)RI。在式I化合物的另一个优选实施方案中，R1为-烷基-OC(O)R’或-烷基-C(O)OR’。在式I化合物的另一个优选实施方案中，R1选自-(CH2)2OC(O)CH(CH2CH3)2、-(CH2)2OC(O)CH(CH3)2、-(CH2)2OC(O)PH-OCH(CH3)2、-CH2OC(O)CH2N(CH3)CH2PH、-CH2OC(O)CH2-PH-N(CH3)2和-CH2OC(O)CH(CH2)6。式Ia至Ih化合物为式I化合物的典型实例。具体地说，本专利技术提供式Ia化合物， 其中R1如上所述，以及(a)R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢、OH、卤素、氰基、NO2、烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、C1-8烷硫基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲基和噁二唑(由R2和R3形成)；(b)R7借助单键或双键连接于双-砜环，如果合适的话，并且它选自氢、烷基羟基、链烯基、氨基、苯基、苄基、C1-8直链或支链烷基、三氟甲基、烷氧基甲基、C3-7环烷基、取代的苄基、甲酰基、乙酰基、叔丁氧基羰基、丙酰基、取代的烷基和RIIICH2C＝O，其中(i)取代的苄基被卤素、三氟甲基、C1-8直链和/或支链烷基或C1-8烷氧基取代，(ii)取代的烷基被氨基、二烷基氨基、C1-8烷氧基、羟基和/或卤素取代，和(iii)RIII为氨基、二烷基氨基、C1-8烷氧基、羟基或卤素；(c)R8选自氢、氨基、烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下式（Ⅰｇ）的权利要求１的化合物，＊＊＊Ⅰｇ其中（ａ）Ｚ为Ｎ或ＣＲ↓［２］；（ｂ）Ｙ为Ｎ或ＣＲ↓［３］；（ｃ）Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］独立选自氢、ＯＨ、卤素、 氰基、ＮＯ↓［２］、烷基、Ｃ↓［１－８］烷氧基、Ｃ↓［１－８］烷基磺酰基、Ｃ↓［１－４］烷氧羰基、Ｃ↓［１－８］烷硫基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲基和噁二唑（由Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］形成）；（ｄ）Ｒ↓［８］选自氢、氨基、烷基、芳 基、三氟甲基、烷氧基甲基、２－噻吩并和３－噻吩并；　（ｅ）Ｒ↓［１１］选自氢、氨基、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧基甲基、２－噻吩并和３－噻吩并；（ｆ）Ｒ↓［１２］选自氢、－烷基－ＯＨ、烷基胺、内酯、环碳酸酯、烷基取代的环碳酸酯 、芳基取代的环碳酸酯、－芳基－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－烷基－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－烷基－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－烷基－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－烷基－Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－烷基－Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－烷基－Ｓ－Ｒ’、烷基、芳基取代的烷基、芳基、－（ＣＨ↓［２］）↓［２］Ｎ（ＣＨ↓［３］）ＣＨ↓［２］ＰＨ、－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－Ｎ（Ｍｅ）－ＣＨ↓［２］－杂芳基、３－哌啶基、Ｎ－取代的３－哌啶基和Ｎ－取代的２－吡咯烷基亚甲基，其中（ｉ）Ｒ↑［Ⅰ］和Ｒ↑［Ⅱ］独立选自氢、氨基、烷基、 芳基、芳基稠合的环烷基和杂环基，所述氨基、烷基、芳基、芳基稠合的环烷基和杂环基任选被以下基团取代：卤素、氰基、ＮＯ↓［２］、内酯、氨基、烷基氨基、芳基取代的烷基氨基、酰胺、氨基甲酸酯、氨基甲酰基、环碳酸酯、烷基、卤素取代的烷基、芳基烷基、烷氧基、杂环基和／或芳基（该芳基任选被以下基团取代：ＯＨ、卤素、氰基、ＮＯ↓［２］、烷基、氨基、二甲基氨基、烷氧基、烷基磺酰基、Ｃ↓［１－４］烷氧羰基、烷硫基和／或三氟甲基）；（ｉｉ）所述烷基可被以下基团取代：烷氧基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓ ［８］链烷酰氧基、苯乙酰氧基、苯甲酰氧基、羟基、卤素、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氨基、烷氧羰基和／或ＮＲ↑［Ⅳ］Ｒ↑［Ⅴ］，其中Ｒ↑［Ⅳ］和Ｒ↑［Ⅴ］独立选自氢、烷基、苯基、苄基和苯乙基，或Ｒ↑［Ⅳ］和Ｒ↑［Ⅴ］一起形成选自以下的 杂环：哌啶子基、吡咯烷基、吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基、２－噻吩并、３－噻吩并和杂环的Ｎ－取代衍生物（该Ｎ－取代衍生物被以下基团...

【技术特征摘要】
US 2000-5-30 60/2079151.具有下式(Ig)的权利要求1的化合物， 其中(a)Z为N或CR2；(b)Y为N或CR3；(c)R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢、OH、卤素、氰基、NO2、烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、C1-8烷硫基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲基和噁二唑(由R2和R3形成)；(d)R8选自氢、氨基、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧基甲基、2-噻吩并和3-噻吩并；(e)R11选自氢、氨基、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧基甲基、2-噻吩并和3-噻吩并；(f)R12选自氢、-烷基-OH、烷基胺、内酯、环碳酸酯、烷基取代的环碳酸酯、芳基取代的环碳酸酯、-芳基-C(O)OR’、-烷基-OC(O)R’、-烷基-C(O)R’、-烷基-C(O)OR’、-烷基-N(R”)C(O)R’、-烷基-N(R”)C(O)OR’、-烷基-S-R’、烷基、芳基取代的烷基、芳基、-(CH2)2N(CH3)CH2PH、-CH2CH2-N(Me)-CH2-杂芳基、3-哌啶基、N-取代的3-哌啶基和N-取代的2-吡咯烷基亚甲基，其中(i)RI和RII独立选自氢、氨基、烷基、芳基、芳基稠合的环烷基和杂环基，所述氨基、烷基、芳基、芳基稠合的环烷基和杂环基任选被以下基团取代卤素、氰基、NO2、内酯、氨基、烷基氨基、芳基取代的烷基氨基、酰胺、氨基甲酸酯、氨基甲酰基、环碳酸酯、烷基、卤素取代的烷基、芳基烷基、烷氧基、杂环基和/或芳基(该芳基任选被以下基团取代OH、卤素、氰基、NO2、烷基、氨基、二甲基氨基、烷氧基、烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、烷硫基和/或三氟甲基)；(ii)所述烷基可被以下基团取代烷氧基、C2-C8链烷酰氧基、苯乙酰氧基、苯甲酰氧基、羟基、卤素、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氨基、烷氧羰基和/或NRIVRV，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：JH多德，JL布林顿，DA哈尔，JR亨赖，KC鲁佩尔特，
申请(专利权)人：奥索麦克尼尔药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]