治疗局部疼痛的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及式I的化合物或其可药用盐，以及其多晶型物、溶剂合物、对映异构体、立体异构体和水合物。包含有效量的式I的化合物的药物组合物以及治疗局部疼痛的方法可以被配制以用于口腔、颊部、直肠、局部、经皮、透粘膜、静脉内、肠胃外施药、糖浆或注射。这种组合物可以用于治疗浸润、神经阻滞、硬膜外麻醉、椎管内麻醉、疼痛、严重疼痛、慢性疼痛、化疗引起的疼痛、神经性疼痛、带状疱疹后神经痛、神经痛、运动神经元疾病、糖尿病神经病变、带状疱疹后神经痛、损伤、术后疼痛、骨关节炎、类风湿关节炎、多发性硬化症、脊髓损伤、偏头痛、HIV相关的神经性疼痛、癌症疼痛和腰痛。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】优先权本申请要求于2012年5月10日提交的印度临时专利申请No.1843/CHE/2012的权益，对于所有的目的依赖于该临时专利申请的全部公开内容，并且该全部公开内容通过引用并入本申请中。
本公开内容总体涉及用于治疗局部疼痛的化合物和组合物。更具体而言，本专利技术涉及用可药用剂量的化合物、晶体、多晶型物、酯、盐、立体异构体、对映异构体、水合物、前药或者它们的混合物来治疗对象。
技术介绍
疼痛是受到生理、心理、社会和精神因素影响的主观体验。整体疼痛的概念认可所有这些方面的重要性并且良好的疼痛缓解不可能不关注每一方面。疼痛和例如癌症的疾病不是同义词：在患疾病的过程中，至少2/3的病人会在患病期间某个时刻经历疼痛，并且绝大多数将需要有力的镇痛药。严重疼痛(如疼痛)、抑郁、纤维肌痛、风湿性关节炎、不宁腿综合征、躁郁症是一组具有非常不同的病因学的包括大脑、脊髓和外周神经的神经系统的不同疾病。很多具有遗传性；有一些是毒性或代谢过程的结果。自由基是能够独立存在的高活性分子或化学物质。高活性氧(ROS)的产生是正常细胞功能如线粒体呼吸链、吞噬作用和花生四烯酸代谢的组成要素。已经报道在对脑组织的多种病理伤害性刺激的恢复阶段期间释放氧自由基。一些与疼痛有关的神经失调包括损伤、术后疼痛、骨关节炎、类风湿关节炎、多发性硬化症、脊髓损伤、偏头痛、HIV相关的神经性疼痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、癌症疼痛、纤维肌痛和腰痛。处理急性病变常依赖于解决疾病的基本病理和症状。目前，本领域需要新的组合物来治疗局部疼痛。
技术实现思路
本专利技术提供化合物、含有这些化合物的组合物以及使用它们治疗、预防和/或缓解诸如局部疼痛的病状的影响的方法。本专利技术在此提供包含式I或其可药用盐、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体或立体异构体的组合物。本专利技术也提供包含一种或多种式I的化合物或其中间体以及一种或多种可药用载体、媒质或稀释剂的药物组合物。这些组合物可以用于治疗局部疼痛及其相关并发症。在某些实施方案中，本专利技术涉及式I的化合物和组合物，或者其可药用盐、水合物、溶剂合物、前药、对映异构体或立体异构体。其中，R1独立地表示D、-CH3、-OCH3、H、R2独立地表示a独立地为2、3或7；各个b独立地为3、5或6；e独立地为1、2或6；c和d各自独立地为H、D、-OH、-OD、C1至C6的烷基、-NH2或-COCH3；n独立地为1、2、3、4或5。在示例性实施方案中，式I化合物的实例列举如下：本申请还提供了包含本文中所公开的药物组合物中任意一种的试剂盒。所述试剂盒可以包含用于治疗局部疼痛或其相关并发症的使用说明。本申请还公开了包含可药用载体和本文中所述的任意化合物的药物组合物。在一些方面，所述药物组合物被配制来用于全身施药、口服施药、持续释放、肠胃外施药、注射、皮下施药或经皮施药。此处，本申请另外提供包含本文中所述的药物组合物的试剂盒。所述试剂盒还可以包含用于治疗局部疼痛或其相关并发症的使用说明。本文中所述的组合物具有若干用途。本申请提供例如对患有局部疼痛或表现为代谢病状、严重疾病或紊乱的相关并发症、肝病、癌症、血液、骨科、心血管、肾脏、皮肤、神经或眼部并发症的患者进行治疗的方法。具体实施方式定义如本文中所用，以下术语和短语应当具有下文所述的含义。除非另外定义，否则本文中使用的全部科技术语具有与本领域普通技术人员所通常理解的相同含义。本专利技术的化合物可以以可药用盐的形式存在。本专利技术的化合物也可以以可药用酯的形式存在(即，待用作前药的式I的酸的甲基和乙基酯)。本专利技术的化合物还可以被溶剂化，即水合。溶剂化可以在制造过程期间，即因式I的初始无水化合物的吸湿性质而起作用或发生(水合)。具有相同分子式但在性质或者其原子连接顺序或其原子空间排列上不同的化合物被称为“同分异构体”。在其原子空间排列上不同的同分异构体被称为“立体异构体”。非对映异构体是并非对映异构体的以一个或多个手性中心具有相反构型的立体异构体。镜像彼此不可重叠的带有一个或多个非对称中心的立体异构体被称为“对映异构体”。当化合物具有非对称中心时，例如，如果一个碳原子与四个不同的基团连接，则有可能形成一对对映异构体。对映异构体可以通过其非对称中心或多个非对称中心的绝对构型来表征，并且通过Cahn、Ingold和Prelog的R和S排序规则或者通过分子使偏振光平面旋转的方式来进行描述并指定为右旋或左旋(即分别指定为(+)或(-)同分异构体)。手性化合物可以以单一种类的对映异构体或者它们的混合物的形式存在。含有相等比例的对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。如本文中所用，术语“代谢病状”是指先天性代谢缺陷(或遗传性代谢病状)，其为因一条或多条代谢途径中的缺陷而引起的遗传性疾病；具体而言，使得酶的功能受到影响，导致酶的缺乏或完全不存在。在一些实施方案中，分子结合物包含选自R-硫辛酸(CASNo.1200-22-2)、双水杨酯(CASNo.552-94-3)、乙酰半胱氨酸(CASNo.616-91-1)、二十碳五烯酸(CASNo.10417-94-4)、二十二碳六烯酸(CASNo.6217-54-5)中的化合物。如本文中所用的术语“多晶型物”为本领域所认可并且是指给定化合物的一种晶体结构。如本文中所用的短语“肠胃外施药”和“非肠道施药”是指除肠内和局部施药以外的施药模式(例如注射)，并且包括而不限于静脉内、肌肉内、胸膜内、血管内、心包内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心脏内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内的注射和输液。待由本主题方法治疗的“患者”、“对象”或“宿主”可以是指人类或非人动物如灵长类、哺乳动物和脊椎动物。短语“可药用”为本领域所认可。在某些实施方案中，该术语包括在充分医学判断范围内适用于与哺乳动物、人类和动物组织接触而没有过量毒性、刺激性、变态反应或者其它问题或并发症的组合物、聚合物以及其它材料和/或剂型，其与合理的收益/风险比相称。短语“可药用载体”为本领域所认可，并且包括例如在从机体的一个器官或部分向机体的另一个器官或部分运载或输送任何主题组合物中所涉及的可药用材料、组合物或媒质，例如液体或固体的填充剂、稀释剂、溶剂或包囊材料。每种载体必须从与主题组合物的其它组分相容的意义上来说是“可接受的”，而且对于患者无害。在某些实施方案中，可药用<本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I的化合物，或其可药用盐、水合物、多晶型物、溶剂合物、前药、对映异构体或立体异构体：其中，R1分别独立地表示D、‑CH3、‑OCH3、H、R2独立地表示a独立地为2、3或7；各个b独立地为3、5或6；e独立地为1、2或6；c和d各自独立地为H、D、‑OH、‑OD、C1‑C6的烷基、‑NH2或‑COCH3；n独立地为1、2、3、4或5。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.05.10 IN 1843/CHE/20121.一种式I的化合物，或其可药用盐、水合物、多晶型物、溶剂合物、前药、对映异构体或
立体异构体：
其中，
R1分别独立地表示D、-CH3、-OCH3、H、
R2独立地表示
a独立地为2、3或7；
各个b独立地为3、5或6；
e独立地为1、2或6；
c和d各自独立地为H、D、-OH、-OD、C1-C6的烷基、-NH2或-COCH3；
n独立地为1、2、3、4或5。
2.一种包含权利要求1的化合物和可药用载体的药物组合物。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，该药物组合物被配制以通过口服施药、延迟释放
或持续释放、透粘膜、糖浆、局部、肠胃外施药、注射、皮下、口服溶液、直肠施药、颊部施药或
经皮施药，将有效量施用至有需要的患者来治疗潜在的病因。
4.一种治疗局部疼痛相关疾病作为潜在病因的方法，该方法包括将有...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·坎杜拉，
申请(专利权)人：塞利克斯比奥私人有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN