治疗疼痛的方法和组合物技术

公开一种治疗疼痛的方法，该方法包括给予改善疼痛有效量的按照结构图（Ｉ）的任意化合物，其中：Ａ、Ｄ和Ｒ＃＋［１］如该说明书中定义。也公开了一种药用组合物，该组合物包含改善疼痛有效量的按照结构图（Ｉ）的一种化合物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及疼痛或感受伤害的治疗或预防。相关领域疼痛是一种不同于触、压、热或冷的感觉表达。患者经常用如锐痛、钝痛、酸痛、刺痛、切割性疼痛或灼烧痛的此类术语描述疼痛并且一般认为疼痛包括原始的感觉和对该感觉的反应。不同个体感觉的范围以及疼痛感受的变化，致使疼痛的准确定义非常困难，可是许多个体遭受严重的和持续的疼痛。由伤害神经结构引起的疼痛经常表现为神经过敏或痛觉过敏并称为“神经病的”疼痛。也可以通过刺激感受伤害受体“引起”疼痛并在整个神经途径上传播，此类疼痛称为“感受伤害的”疼痛。使疼痛受到注意的刺激水平称为“痛阈”。镇痛剂为通过升高痛阈而不丧失意识来缓解疼痛的药物。在给予一种止痛药后，在经历疼痛前要求更大强度或更长时间的刺激。在患痛觉过敏的个体中，止痛药可具有抗痛觉敏感的作用。与止痛药相比，药物如局部麻醉剂阻断外围神经束的传递，由此阻断疼痛的感觉。另一方面，普通的麻醉通过引起意识丧失而减少疼痛的感觉。已经报道速激肽拮抗剂在动物中引起抗感受伤害，相信在人中类似于痛觉缺失(Maggi等，Auton.Pharmacol.(1993)13，23-93)。特别是，非肽NK-1受体拮抗剂产生这样的痛觉缺失。例如，NK-1受体对抗剂RP 67,580引起痛觉丧失，其作用可与吗啡相比(Garret等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1993)88，10208-10212)。类阿片止痛药是一类明确确定具有吗啡样作用的止痛药。合成的和半合成的类阿片止痛药是五种化学类化合物的衍生物菲、苯基庚胺、苯基哌啶、吗啡烷和苯并吗啡烷。药理学上这些化合物具有不同的活性，因此一些是类阿片受体的强激动剂(如吗啡)，其它一些是适中至温和的激动剂(如可待因)，还有一些呈现混合的激动剂-拮抗剂活性(如纳布啡)和其它一些为部分激动剂(如烯丙吗啡)。同时一种类阿片部分激动剂如烯丙吗啡，(吗啡的N-烷基类似物)将拮抗吗啡的止痛作用，当单独给药时，它可以以自身的方式为一种有效的止痛药。在所有的类阿片镇痛剂中，吗啡仍然是最广泛使用的，但是除了它的治疗特性外，它有一些缺点，包括呼吸抑制、胃肠运动降低(引起便秘)、恶心和呕吐。耐受性和物理依赖性也限制了类阿片化合物的临床使用。在治疗中经常使用阿司匹林和其它水杨酸化合物中断类风湿症疾病和关节炎中炎症过程的扩大并暂时性地减轻疼痛。为了这些目的使用的其它药用化合物包括苯丙酸衍生物如布洛芬和萘普生、舒林酸、苯基丁氮酮、皮质类甾醇、抗疟疾药如氯喹和羟基氯喹硫酸盐和fenemates(J.Hosp.Pharm.，36622(1979年5月))。可是，这些化合物对于神经病的疼痛是无效的。目前采用的对疼痛的治疗也有缺点。在患者体验作用之前一些治疗剂需要延长使用。其它现有的药物在某些患者中有严重的副作用并且为了确保任何副作用不是过度的危险必须仔细监控患者。大多数现有药物仅暂时减轻疼痛并且必须始持续地每天或每周服药。随着疾病的发展，减轻疼痛所需的药量经常增加，如此增加了潜在的副作用。通过结合N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)定义NMDA受体，包括具有几种不同的识别结合域的受体/离子通道复合体。NMDA本身在结构上是一个类似于谷氨酸(Glu)的分子，在谷氨酸结合位点结合并且具有高选择性，并且有效激活NMDA受体(Watkins(1987)；Olney(1989))。已知许多化合物在NMDA/Glu结合点结合(例如CPP、DCPP-ene、CGP 40116、CGP 37849、CGS 19755、NPC 12626、NPC 17742、D-AP5、D-AP7、CGP 39551、CGP-43487、MDL-100,452、LY-274614、LY-233536和LY233053)。其它化合物，称为非竞争性NMDA拮抗剂，在NMDA受体复合体的其它位置结合(实例如苯环利定、地佐环平、氯胺酮、替来他明、CNS 1102、右美沙芬、美金刚、犬尿烯酸、CNQX、DNQX、6，7-DCQX、6，7-DCHQC、R(+)-HA-966、7-氯犬尿烯酸、5，7-DCKA、5-碘-7-氯-犬尿烯酸、MDL-28,469、MDL-100,748、MDL-29,951、L-689,560、L-687,414、ACPC、ACPCM、ACPCE、蚶硷(arcaine)、二亚乙基三胺、1，10-二氨基癸烷、1，12-二氨基十二烷、艾芬地尔和SL-82.0715)。Rogawski(1992)和Massieu等(1993)以及本文中引用的论文已经对这些化合物进行了广泛地评论。除了它的生理功能，谷氨酸(Glu)可以是神经毒性的。Glu的神经毒性指“兴奋毒性(excitotoxicity)”，因为类似于它的有益作用，Glu的毒害神经作用受一种兴奋过程的调节(Olney(1990)；Choi(1992))。通常，当Glu在突触受体释放时，它仅仅是短暂地结合，然后通过运送它返回细胞的过程迅速离开该受体。在某些不正常的情况下，包括中风、癫痫症和CNS损伤，Glu吸收缺乏并且Glu在该受体聚集，产生持久的电化学作用的刺激，导致具有Glu受体的神经元死亡。在CNS中许多神经元具有Glu受体，因此兴奋毒性可以引起大量的CNS伤害。作为局部缺血事件、缺氧事件、大脑损伤或脊髓损伤、某些类型的食物中毒，包括兴奋性毒物如domoic acid的中毒，和癫痫发作引起神经退化的结果，可以发生急性兴奋毒性伤害，所述神经退化可以由持续的癫痫发作行为(癫痫状态)引起。大量的证据已经暗示NMDA受体作为一个亚型受体，通过该受体Glu介导大量的CNS损伤，并且确定NMDA拮抗剂在这些急性CNS损伤综合征中保护CNS神经元抑制兴奋毒性的退化是有效的(Choi(1998)；Olney(1990))。在各种慢性神经退化性疾病，包括早老性痴呆、肌萎缩性侧索硬化、AIDS痴呆、帕金森氏病和亨廷顿氏病中，除了由急性损伤引起的神经元损伤外，Glu受体的过分激活也可以引起逐步加重的神经退化过程，导致细胞死亡(Olney(1990))。一般认为，可以证明NMDA拮抗剂在此类慢性疾病的治疗手段中是有用的。在1980’s发现PCP(称为“angel dust”)在NMDA Glu受体的离子通道内的“PCP识别位点”发挥作用。PCP作为一种阻断离子流通过NMDA离子通道的非竞争性拮抗剂发挥作用。最近，在PCP位点作为一种非竞争性NMDA拮抗剂发挥作用的药物很可能具有拟精神病的副作用已经变得明显。另外，现在已经认识到某些竞争性和非竞争性NMDA拮抗剂在大鼠的大脑中可以引起类似的病理形态学作用(Olney等，(1991)；Hargreaves等，(1993))。此类化合物在人中也具有拟精神病的作用(Kristensen等，(1992)；Herrling(1994)；Grotta(1994))。NMDA受体复合体的甘氨酸结合位点可以与Glu和PCP结合位点区别。最近也发现NMDA受体出现几种亚型，它们的特征在于所述受体的甘氨酸结合位点的不同特性。许多在NMDA受体甘氨酸位点结合、用于治疗中风和神经退化性疾病的化合物描述于美国专利5,604,227、5,733,910、5,599,814、5,本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗感受疼痛的患者的方法，该方法包括给予改善疼痛有效量的根据结构式Ⅰ的任何化合物：＊＊＊ Ⅰ其中：Ａ为（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］，其中ｎ具有选自０、１、２、３或４的值；Ｄ选自具有１、２或３个选自氧、氮或硫的环原子的５－元或 ６－元杂芳基基团或其苯基衍生物，和Ｒ↑［１］为卤代基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：V奥福德，TM巴雷，DG布朗，FM麦克拉伦，M墨菲，RA乌尔巴尼克，肖文华，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]