用作依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂的新的咪唑并吡嗪制造技术

在其许多具体实施方案中，本发明专利技术提供了一种新颖的作为依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂的咪唑并［１，２－ａ］吡嗪化合物、制备这些化合物的方法、包含一或多种这些化合物的医药组合物、制备含有一或多种这些化合物的医药制剂的方法、以及使用这些化合物或医药组合物治疗、预防、抑制或改善一或多种与ＣＤＫ有关连的疾病的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于用作蛋白激酶抑制剂(如例如依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂、以促细胞分裂剂活化的蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合成酶激酶3(GSK3β)和类似物)的咪唑并吡嗪化合物、含此类化合物的医药组合物以及使用该化合物和该组合物治疗疾病的方法，如例如癌症、发炎、关节炎、病毒疾病、神经变性疾病(如阿兹海默氏病)、心血管疾病和霉菌性疾病之类的疾病。本申请案要求在2002年9月23日提交的美国临时专利申请第60/412,906号的优先权。
技术介绍
蛋白激酶抑制剂包括如例如依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂(CDK)、以促细胞分裂剂活化的蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合成酶激酶3(GSK3β)和类似物之类的激酶。依赖细胞周期蛋白的激酶是丝胺酸/苏胺酸蛋白激酶，其是在细胞循环和细胞增殖之后的起动力。个别的CDK(如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK7、CDK8和类似物)在细胞循环进度中执行不同的作用，并可以分类成或G1、S或G2M相酶。不受控制的增殖作用是癌症细胞的标记，并在许多重要的固体肿瘤中经常发生不规则的CDK机能。CDK2和CDK4是特别重要的，因为它们在各种广泛的人类癌症中常常有不规则的活性。CDK2活性是经由细胞循环的G1进展至S相所要求的，以及CDK2是G1关卡的重要组成之一。关卡具有维持适当的细胞循环事件的序列和允许细胞回应伤害或增殖信号，而且丧失在癌症细胞中适当的关卡控制会助长肿瘤生成作用。CDK2路径会影响肿瘤抑制机能(例如，p52、RB和p27)和致癌基因活化(细胞周期蛋白E)程度的肿瘤生成作用。许多报告已证明辅助活化剂，细胞周期蛋白E和CDK2的抑制剂(p27)两者分别在乳癌、直肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、摄护腺癌、膀胱癌、非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin′s)、卵巢癌和其它癌症中或过度表现或表现不足。已证明这些不同的表现与增加的CDK2活性值和差的总存活率有相互的关系。该观察是以CDK2和其调整路径为多年发展的强制标的，已在文献中报告以许多腺苷5′-三磷酸(ATP)竞争性小有机分子以及肽作为有效的癌症治疗的CDK抑制剂。美国专利第6,413,974号第1段第23行至第15段第10行提供各种CDK的完整说明和其与各种癌症的相互关系。已知CDK抑制剂，例如，氟维皮瑞多(flavopiridol)(式I)是目前正在进行人类临床试验的非选择性CDK抑制剂，详见A.M.山德若成兹(Sanderowicz)等人的J.Clin.Oncol.(1998)16，2986-2999。 式I其它已知的CDK抑制剂包括例如欧罗茂辛(olomoucine)(J.维斯理(Vesely)等人的Eur.J.Biochem.，(1994)224，771-786)和若斯可维提(roscovitine)(I.梅杰尔(Meijer)等人的Eur.J.Biochem.，(1997)243，527-536)。U.S.6,107,305叙述了一些作为CDK抑制剂的吡唑并吡啶化合物。该专利的典型化合物具有式II 式IIK.S.金姆(Kim)等人的J.Med.Chem.45(2002)3905-3927和WO02/10162揭示了一些作为CDK抑制剂的胺基噻唑化合物。已知吡唑并嘧啶，例如，WO92/18504、WO02/50079、WO95/35298、WO02/40485、EP94304104.6、EP0628559(相当于美国专利第5,602,136号、第5,602,137号和第5,571,813号)、U.S.6,383,790、Chem.Pharm.Bull.，(1999)47928、J.Med.Chem.，(1977)20，296、J.Med.Chem.，(1976)19517和Chem.Pharm.Bull.，(1962)10620揭示了各种吡唑并嘧啶。鉴于治疗与CDK有关疾病和病症的新化合物、制剂、治疗和疗法有需求。因此，本专利技术的目的是提供在治疗或预防或改善这些疾病和病症方面有用的化合物。专利技术概述在本专利技术的许多实施方案中，提供了一类作为依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂的咪唑并吡嗪化合物、制备这些化合物的方法、包含一或多种这类化合物的医药组合物、制备含有一或多种这类化合物的医药制剂的方法、以及使用这些化合物或医药组合物治疗、预防、抑制或改善一或多种与CDK有关连的疾病的方法。本专利技术的一方面，揭示一种化合物或该化合物的医药上可接受的盐类或溶剂合物，该化合物具有以式III所示的通式结构 式III其中R选自烷基、CF3、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳烷基、-C(O)R7、 和 其中每一个该烷基、杂芳基、芳烷基、环烷基、杂环基和杂环基部份结构是如上R所示并可以未经取代或视需要独立地以一或多个可以相同或不相同的部份取代，每一部份独立地选自卤素、烷基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR6、-C(O)R7、-NR5R6、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-(CHR5)nOR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；R1是H、卤素或烷基；R2选自H、卤素、CN、环烷基、杂环基、炔基和-CF3；R3选自芳基(除了苯基之外)、杂芳基(除了呋喃基之外)、杂环基、-(CHR5)n-杂芳基、-S(O2)R6、-C(O)R6、-S(O2)NR5R6、-C(O)OR6、-C(O)NR5R6、 和 其中每一个该芳基、杂芳基和杂环基可以未经取代或视需要以一或多个可以相同或不相同的部份取代，每一部份独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-OR5、-NR5R6、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，条件是，当R3是-(CHR5)n-杂芳基时，则R2可以另外是烷基；R5是H或烷基；R6选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中每一个该烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基和芳烷基可以未经取代或视需要以一或多个可以相同或不相同的部份取代，每一部份独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；R7选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中每一个该烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基和芳烷基可以未经取代或视需要以一或多个可以相同或不相同的部份取代，每一部份独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；R8选自R6、-C(O)NR5R6、-S(O2)NR5R6、-C(O本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以结构式Ⅲ代表的化合物＊＊＊式Ⅲ其中：Ｒ选自烷基、ＣＦ↓［３］、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳烷基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］、＊＊＊其中每一个该烷基、杂芳基、芳烷基、环 烷基、杂环基和杂环基部份结构如以上Ｒ所示并可以未经取代或视需要独立以一或多个可以相同或不相同的部份取代，每一部份独立选自卤素、烷基、环烷基、ＣＦ↓［３］、ＣＮ、－ＯＣＦ↓［３］、－ＯＲ↑［６］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］、－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－Ｃ（Ｏ↓［２］）Ｒ↑［６］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－（ＣＨＲ↑［５］）↓［ｎ］ＯＲ↑［６］、－ＳＲ↑［６］、－Ｓ（Ｏ↓［２］）Ｒ↑［７］、－Ｓ（Ｏ↓［２］）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－Ｎ（Ｒ↑［５］）Ｓ（Ｏ↓［２］）Ｒ↑［７］、－Ｎ（Ｒ↑［５］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］和－Ｎ（Ｒ↑［５］）Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］；Ｒ↑［１］是Ｈ、卤素或烷基；Ｒ↑［２］是选自Ｈ、卤素、ＣＮ、环烷基、杂环基、炔基和－ＣＦ↓［３］；Ｒ↑［３］选自芳基（除了苯基 之外）、杂芳基（除了呋喃基之外）、杂环基、－（ＣＨＲ↑［５］）↓［ｎ］－杂芳基、－Ｓ（Ｏ↓［２］）Ｒ↑［６］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［６］、－Ｓ（Ｏ↓［２］）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［６］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、＊＊＊　　其中每一个该芳基、杂芳基和杂环基可以未经取代或视需要以一或多个可以相同或不相同的部份取代，每一部份独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、ＣＦ↓［３］、ＣＮ、－ＯＣＦ↓［３］、－ＯＲ↑［５］、－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－Ｃ（Ｏ↓［２］）Ｒ↑ ［５］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－ＳＲ↑［６］、－Ｓ（Ｏ↓［２］）Ｒ↑［６］、－Ｓ（Ｏ↓［２］）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－Ｎ（Ｒ↑［５］）Ｓ（Ｏ↓［２］）Ｒ↑［７］、－Ｎ（Ｒ↑［５］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］和－Ｎ（Ｒ↑［５］）Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］，其先决条件是当Ｒ↑［３］是－（ＣＨＲ↑［５］）↓［ｎ］－杂芳基时，则Ｒ↑［２］可以另外是烷基；Ｒ↑［５］是Ｈ或烷基；Ｒ↑［６］选自Ｈ、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中每一个该烷基、杂芳烷基、 芳基、杂芳基和芳烷基可以未经取代或视需要以一或多个可以相同或不相同的部份取代，每一部份独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、ＣＦ↓...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：K帕鲁奇，TJ古兹，MP德怀尔，RJ多尔，VM吉里亚瓦拉布汉，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]