用于治疗多发性硬化症的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及式I和式II的化合物或其可药用的盐、以及多晶型物、溶剂化物、对映异构体、立体异构体和水合物。可以配制包含有效量的式I或式II的化合物的药物组合物以及制定治疗或预防多发性硬化症的方法，用于口腔、颊部、直肠、局部、经皮、透粘膜、静脉内、肠胃外施药、糖浆或注射。此类组合物可以用于治疗神经退化性疾病和其他神经炎性疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】优先权本申请要求于2012年5月23日提交的印度待决临时专利申请2063/CHE/2012的权益。其全部公开内容依赖于所有目的并通过引用并入本申请中。
本公开一般涉及用于治疗多发性硬化症的化合物和组合物。更具体地，本专利技术涉及用可药用剂量的化合物、立体异构体、对映异构体、晶体、酯、盐，水合物、前药或它们的混合物治疗受试者。
技术介绍
多发性硬化症(MS)是一种炎性、自体免疫、脱髓鞘的中枢神经系统疾病。其一般在早期发病，常常是成年的早期。其最常见的症状包括麻木、视力损坏、平衡丧失、虚弱、膀胱功能障碍和心理上的变化。疲劳是MS的早期症状，通常是最早的。该疾病能够在至多30年的时间内发展或减弱，但可能所有病例中的一半逐渐发展为严重的残疾和过早死亡。MS是年轻人中神经残疾的最常见原因。脱髓鞘作用的消融灶是该疾病的病理学特征。MRI(磁共振成像)头部检查能够精确的检测出这些“白斑”。MRI与消融灶的组织病理学相关性很好，与常规的功能评价相比，逐渐成为用于检测原位MS消融灶特性的更敏感的工具。多发性硬化症是一种复杂的疾病，有可能包括不止一个发病单元，并且很可能受多因素致病源影响。世界范围内MS的流行估计为一百万例；在美国，该数字为250,000-350,000。尽管一般不认为威胁生命，但在美国，该疾病每年致死约3,000人。神经退化性疾病的致病源仍是未知的，然而，能量代谢的缺陷、兴奋毒性的证据，以及氧化破坏的证据越来越令人信服了。很可能在这些机理之间存在复杂的相互作用。线粒体是自由基的主要细胞内来源，线粒体钙浓度提高增强了自由基的生成。线粒体DNA尤其易受氧化应激反应影响，并且存在伴随正常的年龄增长，呼吸酶活性的破坏和劣化依赖于年龄的证据。这是神经退化性疾病的延迟发作和年龄依赖性的原因。在侧索硬化、多发性硬化症、亨丁顿舞蹈症、帕金森氏病和阿尔茨海默病中，存在对大分子增强的氧化性破坏的证据。炎症是一种自我防御反应，目的在于消除或中和有害的色质，并恢复组织完整性。在神经退化性疾病中，在不存在白细胞浸润的情况下，炎症由小神经胶质驱动作为局部响应发生。与周边炎症相似，神经性炎症可以变为有害的过程，其促进许多中枢神经系统疾病的发病，包括慢性神经退化性疾病，例如多发性硬化症，这一点现在已被广泛接受。控制急性病变通常依赖于解决该疾病的潜在的病变和症状。本领域目前存在对治疗或延缓多发性硬化症及其相关并发症进展的发作的新组合物的需要。
技术实现思路
本专利技术提供化合物，包含这些化合物的组合物，以及使用其治疗、预防和/或改善诸如多发性硬化症的病症的效果的方法。本专利技术提供组合物，所述组合物包含式I或其可药用的盐。本专利技术还提供药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种式I的化合物或其中间体，以及一种或多种可药用的载体、媒介物或稀释剂。这些组合物可以用于多发性硬化症及其并发症的治疗。在某些实施方案中，本专利技术涉及式I的化合物和组合物，或其可药用的盐。其中，R1、R3各自独立地表示–CH3CO-、乙酰基、D、H、CD3CO-、R2、R4各自独立地表示H、D、a独立地为2、3或7；每个b独立地为3、5或6；e独立地为1、2或6；c和d各自独立地为H、D、-OH、-OD、C1-C6烷基、-NH2或-COCH3。本专利技术还提供包含式II的组合物或其可药用的盐的组合物。本专利技术还提供药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种式II的化合物或其中间体，以及一种或多种可药用的载体、媒介物或稀释剂。这些组合物可以用于多发性硬化症及其并发症的治疗。因此，在某些实施方案中，本专利技术涉及式II的化合物和组合物，或其可药用的盐。其中，R1、R3各自独立地表示H、D、R2、R4各自独立地表示D、CH3CO、CD3CO、a独立地为2、3或7；每个b独立地为3、5或6；e独立地为1、2或6；c和d各自独立地为H、D、-OH、-OD、C1-C6烷基、-NH2或-COCH3。在示例性实施方案中，式I的化合物的实例说明如下：在示例性的实施方案中，式II的化合物的实例说明如下：本文中，本申请还提供试剂盒，所述试剂盒包括本文所述任意一种药物组合物。所述试剂盒可以包括治疗多发性硬化症及其并发症的使用说明。本申请还公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含可药用的载体和本文的任意一种组合物。在一些方面，配制所述药物组合物以用于全身性施药、口服施药、持续释放、肠胃外施药、注射、皮下施药或经皮施药。本文中，本申请还提供包括本文所述药物组合物的试剂盒。所述试剂盒还可以包括治疗多发性硬化症及其并发症的使用说明。本文所述组合物具有多种用途。本专利技术提供例如治疗患有多发性硬化症及其并发症的病人的方法，所述多发性硬化症及其并发症表现为神经组织退化、神经机能障碍、代谢症状或疾病、代谢综合征、慢性疾病或病症；高胰岛素血症、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受、肝病、癌症、呼吸疾病、血液病、整形病症、心血管病、肾脏、皮肤、肾病或眼部并发症。具体实施方式定义如本文中所用，以下术语和短语应当具有下文所述的含义。除非另外定义，否则本文中使用的全部科技术语具有与本领域普通技术人员所通常理解的相同含义。本专利技术的化合物可以以可药用盐的形式存在。本专利技术的化合物可以以可药用盐的形式存在。本专利技术的化合物也可以以可药用酯的形式存在(即，待用作前药的式I和式II的酸的甲基和乙基酯)。本专利技术的化合物还可以被溶剂化，即水合。溶剂化可以在制造过程期间，即因式I和式II的初始无水化合物的吸湿性质而起作用或发生(水合)。具有相同分子式但在性质或者其原子连接顺序或其原子空间排列上不同的化合物被称为“同分异构体”。在其原子空间排列上不同的同分异构体被称为“立体异构体”。非对映异构体是并非对映异构体的以一个或多个手性中心具有相反构型的立体异构体。镜像彼此不可重叠的带有一个或多个非对称中心的立体异构体被称为“对映异构体”。当化合物具有非对称中心时，例如，如果一个碳原子与四个不同的基团连接，则有可能形成一对对映异构体。对映异构体可以通过其非对称中心或多个非对称中心的绝对构型来表征，并且通过Cahn、Ingold和Prelog的R和S排序规则或者通过分子使偏振光平面旋转的方式来进行描述并指定为右旋或左旋(即分别指定为(+)或(-)同分异构体)。手性化合物可以以单一种类的对映异构体或者它们的混合物的形式存在。含有相等比例的对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。如本文中所用，术语本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I的化合物：或者该化合物的可药用的盐、水合物、多晶型物、溶剂化物、前药、对映异构体或立体异构体；其中，R1、R3各自独立地表示–CH3CO‑、乙酰基、D、H、CD3CO‑、R2、R4各自独立地表示H、D、a独立地为2、3或7；各个b独立地为3、5或6；e独立地为1、2或6；c和d各自独立地为H、D、‑OH、‑OD、C1‑C6烷基、‑NH2或‑COCH3。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.05.23 IN 2063/CHE/20121.一种式I的化合物：
或者该化合物的可药用的盐、水合物、多晶型物、溶剂化物、前药、对映异构体或立体
异构体；
其中，
R1、R3各自独立地表示–CH3CO-、乙酰基、D、H、CD3CO-、
R2、R4各自独立地表示H、D、
a独立地为2、3或7；
各个b独立地为3、5或6；
e独立地为1、2或6；
c和d各自独立地为H、D、-OH、-OD、C1-C6烷基、-NH2或-COCH3。
2.一种式II的化合物：
或者该化合物可药用的盐、水合物、多晶型物、溶剂化物、前药、对映异构体或立体异
构体；
其中：
R1、R3各自独立地表示H、D、
R2、R4各自独立地表示D、CD3CO、
a独立地为2、3或7；
各个b独立地为3、5或6；
e独立地为1、2或6；
c和d各自...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·坎杜拉，
申请(专利权)人：塞利克斯比奥私人有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN