本发明专利技术涉及一种包含SEQ ID NO:3中示出的序列的至少8个连续氨基酸残基、或者由SEQ ID NO:3中示出的序列的至少8个连续氨基酸残基构成的肽或相应的肽模拟物，条件是所述肽不由SEQ ID NO:3中示出的序列构成，其中所述肽或肽模拟物结合至来自患者的样本中包含的抗-KIR4.1抗体，所述患者具有多发性硬化症或对其的易患病体质，其中优选（i）所述至少8个连续氨基酸残基是KIR4.1胞外域的子序列，所述胞外域由SEQ ID NO:1或2中示出的序列构成；或（ii）所述肽包含SEQ ID NO:1或2的序列或由SEQ ID NO:1或2的序列构成。本发明专利技术另外涉及一种用于诊断主体中多发性硬化症或对多发性硬化症的易患病体质的方法，所述方法包括测定获自所述主体的样本中抗-KIR4.1抗体的存在，其中所述样本中抗-KIR4.1抗体的存在指示多发性硬化症或对多发性硬化症的易患病体质。还提供了用于多发性硬化症治疗的新方式和方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种包含SEQ ID NO:3中示出的序列的至少8个连续氨基酸残基、或者由SEQ ID NO: 3中示出的序列的至少8个连续氨基酸残基构成的肽或相应的肽模拟物(peptidomimetic),条件是所述肽不由SEQ ID NO: 3中示出的序列构成，其中所述肽或肽模拟物结合至患者样本中包含的抗-KIR4.1抗体，所述患者患有多发性硬化症或具有多发性硬化症的易患病体质，其中优选(i)所述至少8个连续氨基酸残基是KIR4.1胞外域(胞外结构域，extracellular domain)的子序列(亚序列),所述胞外域由SEQ ID N0:1或2中示出的序列构成；或(^)所述肽包含SEQ ID NO: 1或2的序列或由SEQ ID NO: 1或2的序列构成。本专利技术另外涉及一种用于诊断主体中多发性硬化症或对多发性硬化症的易患病体质的方法，所述方法包括测定获自所述主体的样本中抗-KIR4.1抗体的存在，其中所述样本中抗-KIR4.1抗体的存在指示多发性硬化症或对多发性硬化症的易患病体质。
技术介绍
在本说明书中，引用了许多文献，包括专利公开和制造商的手册。这些文献的公开内容，尽管不考虑对本专利技术的专利性相关，但都以其全文结合于本文中作为参考。更特别地，引用的所有文件都以相同程度结合于本文中作为参考，就如同每个单独的文献专门而各个指出结合到本文中作为参考。多发性硬化症(MS)是导致绝大多数受病患者残疾的最常见的中枢神经系统(CNS)慢性炎症性疾病(1)。MS的病因未知，但流行病学证据表明是遗传和环境因素之间的复杂相互作用(2-4)。各个患者结局的不确定性致病机理、临床异质性和不可预测性增加了这种疾病的复杂性(5)。MS发病机理目前正在流行的假说认为，自身反应性T细胞发挥了核心作用(6)。然而，组织病理学的研究已经发现了一部分MS患者在急性脱髓鞘病灶中表现出显著沉积免疫球蛋白和补体激活(7，8)。这些患者对治疗性血浆交换的反应尤其好(9)。此外，治疗性单克隆抗体的B-细胞耗竭在MS中对发炎活性有着突出的影响(10)。所有这些发现都支持的论点是，至少在一部分(subset，亚群)MS患者中B细胞和抗体大大有助于此病的发生和发展(11，12)。尽管存在这样的间接证据，然而MS中临床上相关抗体的直接证据还尚未建立，这是因为MS中体液反应的特异性分子靶标仍未被发现的事实。可以看出，在提供诊断和/或治疗多发性硬化症的替代或改进方式(means)和方法中还存在技术问题。
技术实现思路
本专利技术在第一方面中提供了一种包含SEQ ID N0:3中示出的序列的至少8个连续氨基酸残基、或者由SEQ ID NO:3中示出的序列的至少8个连续氨基酸残基构成的肽或相应的肽模拟物(peptidomimetic),条件是所述肽不由SEQ ID NO: 3中示出的序列构成，其中所述肽或肽模拟物结合至患者样本中包含的抗-KIR4.1抗体，所述患者患有多发性硬化症或具有多发性硬化症的易患病体质，其中优选(i)所述至少8个连续氨基酸残基是KIR4.1胞外域(胞外结构域)的子序列(亚序列)，所述胞外域由SEQ ID N0:1或2中示出的序列构成；或(ii)所述肽包含SEQ ID NO: 1或2的序列或由SEQ ID N0:1或2的序列构成。因此，也优选对应于根据选项(i)和(ii)的所述肽的肽模拟物。也优选所述肽并不包含SEQ IDNO:3的序列。“KIR4.1” 是特异性内向整流钾通道(specific inward rectifying potassiumchannel)的简写名称。优选所述KIR4.1是人源性的。人KIR4.1的序列提供于SEQ ID NO: 3中。术语“人KIR4.1蛋白的序列”和“SEQ ID N0:3的序列”，在本文中用于表征相同的实体(物质，entity)。所引述的抗-KIR4.1抗体也称为根据本专利技术的“自身抗体”。所述自身抗体是天然存在的抗体且优选是IgG抗体。特别地，所述自身抗体是在MS患者和具有发展MS的易患病体质的主体中出现而区别于任何所述患者或主体中未出现的其它抗-KIR4.1抗体的抗KIR4.1抗体以及可以适用于如本文中以下公开的治疗目的的其它抗体。后者类型的抗-KIR4.1抗体并不是天然存在的，且不是所述疾病的指示。所述自身抗体优选结合至KIR4.1的胞外域,所述胞外域由示出于SEQ ID N0:1或2的序列构成。优选所述自身抗体结合至由示出于SEQ ID N0:1的序列构成的胞外域。序列SEQ ID NO: 1和2的优选子序列分别是SEQ ID NO:4和5的序列。所述序列SEQ ID N0:4和5预期全部是胞外的。因此，也优选所述肽包含SEQ ID N0:4或5的序列或由SEQ ID N0:4或5的序列构成。此外，对应于后者肽的肽模拟物被有意地考虑在内。尽管优选具有以下序列，其包含SEQ ID NO: 1、2、4或5任一个的序列或由SEQ IDNO: 1、2、4或5任一个的序列构成，但是还设想进一步的肽序列，其中所述肽序列可能仅仅部分或根本不会与SEQ ID N0:l、2、4和5任何之一的序列重叠。为了进一步解释说明，而正如本领域中所知，T-细胞和B-细胞在给定的抗原中可以具有不同的表位偏好(epitopepreference)。术语“肽”是指氨基酸的缩聚物。优选所述氨基酸选自20种天然的氨基酸。根据本专利技术的肽具有的长度为至少8个氨基酸残基。所述肽长度的优选上限是100、50、40、30、25、20、15、14、13、12、11、10或9个氨基酸残基而以其最广泛的形式，没有长度上限而因此包括任何长度的多肽。优选所述肽的长度经过选择而使之是独特的(unique)。正如下文详述，所述长度优选经过选择而使所述肽能够结合至MHC分子。特别地，MHC I分子已知一般会对能够结合至其上的肽施加一定的尺寸限制。因此，优选的长度和长度范围为8~12、8~10个，而最优选9个氨基酸。在另一方面MHC II分子一般也能够结合更大长度的肽而因此不会对根据本专利技术的肽长度施加上限。术语“肽模拟物”在本领域内是众所周知的。其是指肽的衍生物，所述衍生物另外在以下结构术语中进行定义。“相应的肽模拟物”是结合至所引述抗体的肽模拟物。这样的结合可以通过保持其由之衍生的所述肽的每一组成氨基酸的结构特性而实现，这种亲本肽也结合至所引述的抗体。在一个优选的实施方式中，所述至少8个连续氨基酸残基每一侧链以修饰(改性，modify)或未修饰形式保留于所述相应的肽模拟物中。侧链修饰包括一个或多个氢原子用卤原子，优选F原子取代。进一步优选的侧链修饰包括环化。与其独立的是，一个或多个主链肽键可以独立地用电子等排体或换句话说模拟肽键的官能团取代。优选妝键 _CO_NH 可以用 _NH_CO_、_CH_ (OH) _CH2_、_C0_CH2_、_CH2_NH_、_CH2_0_、_CH2_CH2-、-CH=CH-、-⑶-N(CH3)-和F 02-X-中任意之一取代，X优先选自NH、0和CH2。作为一个实例，在相应的肽模拟物中，亲本肽(parent peptide)的所有肽键可以用反转-变型键(retro-1nverso bonds) 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种包含SEQ ID NO:3中示出的序列的至少8个连续氨基酸残基、或由SEQ ID NO:3中示出的序列的至少8个连续氨基酸残基构成的肽或相应的肽模拟物，条件是所述肽不由SEQ ID NO:3中示出的序列构成，其中所述肽或肽模拟物结合至来自患者的样本中所包含的抗‑KIR4.1抗体，所述患者具有多发性硬化症或对其的易患病体质，其中优选（i）所述至少8个连续氨基酸残基是KIR4.1的胞外域的子序列，所述胞外域由SEQ ID NO:1或2中示出的序列构成；或（ii）所述肽包含SEQ ID NO:1或2的序列或由SEQ ID NO:1或2的序列构成。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.05.30 EP 11004423.71.一种包含SEQ ID N0:3中示出的序列的至少8个连续氨基酸残基、或由SEQ ID NO:3中示出的序列的至少8个连续氨基酸残基构成的肽或相应的肽模拟物，条件是所述肽不由SEQ ID N0:3中示出的序列构成,其中所述肽或肽模拟物结合至来自患者的样本中所包含的抗-KIR4.1抗体，所述患者具有多发性硬化症或对其的易患病体质， 其中优选 (i)所述至少8个连续氨基酸残基是KIR4.1的胞外域的子序列，所述胞外域由SEQ IDN0:1或2中示出的序列构成；或 (ii)所述肽包含SEQID NO:1或2的序列或由SEQ ID NO:1或2的序列构成。2.一种用于诊断主体中的多发性硬化症或对多发性硬化症的易患病体质的方法，所述方法包括测定获自所述主体的样本中抗-KIR4.1抗体的存在，其中所述样本中抗-KIR4.1抗体的存在指示多发性硬化症或对多发性硬化症的易患病体质。3.根据权利要求2所述的方法，其中，在所述样本中存在抗-KIR4.1抗体的情况下， (i)所述主体中多发性硬化症的至少一种临床症状的存在指示多发性硬化症；而 (ii)多发性硬化症的任何临床症状都不存在则指示所述对多发性硬化症的易患病体质。4.根据以下权利要求所述的方法 Ca)权利要求2，其中所述主体患有临床孤立综合症(CIS);或 (b)权利要求3，其中至少一种临床症状是CIS。`5.根据权利要求2~5任一项所述的方法，其中所述抗-KIR4.1抗体结合至KIR4.1(SEQ ID NO:3)或其胞外域，所述胞外域由SEQ ID NO: 1、2、4或5任一个中示出的序列构成。6.根据权利要求2~5任一项所述的方法，其中所述抗-KIR4.1抗体的存在是通过以下测定 Ca)使所述样本与结合至所述抗-KIR4.1抗体的受体接触；以及 (b)检测受体-抗-KIR4.1抗体复合物的形成...
【专利技术属性】
技术研发人员：伯恩哈德·黑默尔，拉伊尼什·斯里瓦斯塔瓦，
申请(专利权)人：慕尼黑技术大学伊萨尔分诊所，
类型：发明
国别省市：德国;DE
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。