一种预测多发性硬化症接受治疗者的治疗反应的方法技术

本发明专利技术提供了一种用于预测干扰素-β（IFN-β）在患有多发性硬化症接受治疗者体内的治疗效力的方法。所述方法的一个步骤可以包括从所述受治疗者体内获得生物学样品。在获得所述生物学样品之后，可以测定所述至少一种干扰素-调控基因（IRG）和/或其变体的表达水平。与对照相比，所述至少一种IRG和/或其变体的增强或减弱的表达可以表明所述受治疗者对IFN-β的治疗不敏感性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于预测多发性硬化症(MS)接受治疗者的治疗反应的方法，尤其涉及根据差别化表达的遗传标记物预测MS受治疗者对于IFN-P治疗反应的方法。
技术介绍
多发性硬化(MS)是中枢神经系统的一种炎性疾病。全基因组关联分析(Genome-Wide Association Study)已证实了免疫系统基因与MS疾病易感性相关,该结论与MS发病机理中免疫机制的作用吻合。业已证实I型干扰素(IFN)生物利用率的增强与各种自身免疫疾病的易感性或严重性相关。业已在大约50%未治疗的MS受治疗者体内检测到I型IFN-调控基因(IRGs)的增强表达，并且，这一现象曾被解释为一类先天性免疫增强的受治疗者的特征。I和II型IFNs调控重叠类型的IRGs。尽管I型IFN是先天性免疫的主要介体，而II型IFN同时参与了先天性和获得性免疫。尽管用IFN-Y作为MS的治疗剂的临床试验没有取得成功，但是I型IFN的临床试验仍在继续，并且若干重组干扰素-P (IFN-^ )产品已被批准用于MS治疗。在上述试验中，IFN-P可降低复发率30%，并且通过磁共振成像目测观察发现，IFN-^抑制了脑损伤形成。然而，不同个体的临床反应不同，并且，其作用机理尚不清楚。随后对所述阶段的三次试验之一的post-hoc数据进行分析发现，大约20%的IFN-^受体被确定为不敏感者(Poor Responder, PR)。不敏感状态已被划分为药理学类型(SP，与IFN-P中和抗体的生成相关)或药物基因组学(即，与IFN-P受体或信号传导成分中的遗传学变体相关)类型。所述受治疗者普遍具有较低的IFN-3生物利用率。尽管该机理明确，但这样的受治疗者仅占PRs受治疗者的少数。在第三类也是最大的类型中，IFN-3的PR群体可能与IFN-P反应的性质相关，这提供了有关一类MS受治疗者发病机理的信息。个体候选基因的基于微阵列的断面表达分析(Microarray-based Cross-sectionalExpression Analyses)和研究支持上述观点。不过，上述所有临床和放射学可变因素都受限于其预测疾病后果的能力，特别是在MS的早期阶段。这种对疾病后果预测的不确定性，意味着某些需要侵入性治疗的MS受治疗者不会接受这种治疗，而其他不必要治疗的受治疗者可能在没有合理根据的前提下因接受侵入性治疗而承受各种副作用所带来的风险
技术实现思路
本专利技术总体上涉及用于预测多发性硬化症(MS)接受治疗者的治疗反应的方法，尤其涉及一种根据差别化表达的遗传标记物(Differentially Expressed GeneticMarkers),预测MS受治疗者对干扰素-P (IFN- ^ )治疗的反应的方法。根据本专利技术的一个方面，提供了一种用于测定所述IFN-P治疗MS受治疗者的效力的方法。所述方法的一个步骤可以包括从所述受治疗者体内获得生物学样品。在获得所述生物学样品之后，可以测定所述至少一种干扰素-调控基因(IRG)或其变体的表达水平。与对照试验相比，所述至少一种IRG或其变体的表达的增强或减弱，可以表明所述受治疗者对于IFN-P治疗的不敏感(respond poorly)。根据本专利技术的另一方面，提供了一种筛选可用于治疗MS的药剂的方法。所述方法的一个步骤，可以包括提供有关来自对IFN-P治疗不敏感的MS受治疗者的外周血单核细胞(PBMCs)种群。随后，给所述PBMCs—种药剂。然后，可以测定所述PBMCs的一个或多个中至少一种IRG或其变体的表达水平。根据本专利技术的另一方面，提供一种治疗MS受治疗者的方法。所述方法的一个步骤可以包括从所述受治疗者体内获得生物学样品。在获得所述生物学样品之后，可以测定其所述至少一种IRG或其变体的表达水平。如果所述至少一种IRG或其变体中一种或多种的表达与对照相比增强或减弱，就可以给所述受治疗者服用治疗上有效量的除IFN-P之外的至少一种药剂。根据本专利技术的另一方面，提供了一种用于治疗MS受治疗者的方法。所述方法的一个步骤可以包括从所述受治疗者体内获得生物学样品。在获得所述生物学样品之后，可以测定所述至少一种IRG或其变体的表达水平。如果所述至少一种IRG或其变体的表达与对照相比增强或减弱，就可以给所述受治疗者服用治疗上有效量的那他珠单抗(natalizumab)。附图说明在结合附图阅读以下说明书内容之后，本专利技术所属领域的技术人员可以理解本专利技术的上述和其他特征，其中 :图1是说明本专利技术的一个方面关于测定干扰素( IFN-^ )治疗多发性硬化症(MS)的受治疗者其效力的方法的流程图；图2是说明根据本专利技术的另一方面关于一种筛选可用于治疗MS的药剂的方法的流程图；图3是说明根据本专利技术的另一方面关于一种用于治疗MS受治疗者的方法的流程图；图4是表示通过实时定量PCR计算的OASL的诱导比(IRs)与宏阵列之间的相关性的散布图(示出了 X轴和Y轴的log2标尺)；图5是表不第一次注射IFN-0时干扰素-调控基因(IRGs)数量图；各柱表不初次注射IFN- ^时的各个体受治疗者，柱的高度表示IRs > 2.0的IRGs的数量，治疗反应弱的受治疗者加上阴影；图6表示85个受治疗者在初始时间(X-轴)和6个月(y-轴)时的IFN-P分子反应的一系列散布图；对每一个受治疗者来说，示出了 166个基因中每一个基因在两个时间点的IR，两个时间点之间的分子反应可变性从每一个图中对角线的偏差看出；图7是10个受治疗者的一系列散布图，表示在24个月时间内具有一致性反应。10个MS受治疗者(5个敏感者，5个不敏感者)在初始时间，6个月，和24个月的宏阵列数据是随机挑选的，以便测试两年时间的反应一致性，前三个柱表示具有弱治疗反应的受治疗者，而后三个柱表示具有良好治疗反应的受治疗者，柱I和4比较初始时间和6个月时的反应，柱2和5比较6和24个月时的反应，柱3和6比较初始时间和24个月时的反应；图8A-B是一系列柱状图，表示反应低下的受治疗者在初次注射IFN-P (图8A)和6个月注射IFN-P (图8B)时的放大的IRG反应(柱状图绘制了反应良好组所有受治疗者和反应低下组所有受治疗者的所有基因的IR);和图9是表示初始时间T2损伤体积(LV)、初始时间的最佳25IRGs、和初始时间T2损伤体积+最佳25IRGs的ROC曲线的图。所述ROC曲线检验了在初始时间测定的25IRGs的能力，预测在随后6个月测定的不敏感性，并且比较用初始时间T2损伤体积进行预测的能力。具体实施例方式除非另有说明，本申请所使用的所有科技术语均具有常用的含义。本文所提供的定义是为了便于理解本文常用的一些术语，而不是要限定本专利技术的范围。在本专利技术的上下文中，术语〃对照〃或〃对照样品〃可以表示用作参照物的任何受试样品或分离的样品。在本文中，术语〃mRNA〃表示基因的转录物。转录物可以包括RNA，如已准备好翻译的和/或处于转录加工的各个阶段(例如，剪接和降解阶段)的成熟的mRNA。在本文中，术语 〃核酸〃或〃核酸分子〃表示单链或双链形式的脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸链，并且可以包括以与天然存在的核苷酸类似的方式起作用的天然核苷酸的已知类似物。在本文中，术语〃多肽〃和〃蛋白〃包括有一个以上氨基酸亚本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：理查德·A·拉迪克，理查德·M·兰塞霍夫，
申请(专利权)人：克利夫兰临床基金会，
类型：
国别省市：