芳基磺酰胺及其类似物及其在治疗神经变性疾病中的用途制造技术

本发明专利技术涉及新的芳基磺酰胺及其类似物，其制备方法及其在治疗神经变性疾病中，特别是预防和治疗神经变性疾病，并尤其是在治疗脑中风和颅脑外伤中的用途。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的芳基磺酰胺及其类似物，其制备方法及其在预防和治疗神经变性疾病中，特别是在治疗脑中风和颅脑外伤中的用途。Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)，在较小程度上，还有Δ8-THC是大麻(大麻(marihuana)、印度大麻(hashish))植物提取物中的生物有效成分并对人脑中枢神经系统(CNS)起作用。大麻制剂潜在的历史和现代治疗用途特别包括治疗疼痛、呕吐、厌食、青光眼和运动失调。至今，已鉴定了大麻素受体的两个亚型和一种剪接变体。CB1受体(Nature 1990，346，561)和一种剪接变体CB1a(J.Biol.Chem.1995，270，3726)主要位于中枢神经系统。CB2受体主要发现于外周组织，特别是白血胞、脾和巨噬细胞中(Eur.J.Biochem.1995，232，54)。CB1和CB2受体具有7个跨膜区并属于G蛋白受体家族。这两种受体都通过Gi/Go蛋白负偶联腺苷酸环化酶并可能负偶联突触前释放的谷氨酸(J.Neurosci.1996，16，4322)。CB1受体还正偶联钾通道，并且也负偶联N-和Q-型钙通道。如今已知四类CB1受体激动剂；经典的大麻素类如Δ9-THC、非经典的大麻素类、氨基烷基吲哚类和类二十烷酸类。后者包括一般可接受的内源性CB1受体激动剂anandamide。还知道脑中风是人脑区突然循环紊乱的后果，随后造成功能丧失，伴发相应的神经和/或生理症状。脑中风的原因在于脑出血(例如，在高血压、动脉硬化和动脉瘤造成的血管破裂后)和局部缺血(例如，血压降低危象或栓塞造成的)。脑功能丧失导致脑细胞退化或破坏(Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981，1，155；Chem.Eng.News 1996(May 13)，41；Trends Pharmacol.Sci.1996，17，227)。颅脑外伤指牵涉到脑的封闭性和开发性颅外伤。本专利技术涉及通式(I)的化合物及其盐R1-A-D-E-G-L-R2(I)其中R1表示(C6-C10)-芳基、喹啉基、异喹啉基或下式的基团 其中a表示1或2，R3表示氢原子、(C2-C6)-链烯基、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-酰基，并且上述所有环系统和基团可任选被一个或多个、相同或不同的取代基取代，如果适当可以是偕取代，取代基选自如下卤素、羧基、羟基、苯基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C8)-烷基，就其而言，该基团可被卤素、(C1-C6)-烷基磺酰氧基、叠氮基、氨基、单(C1-C6)-烷基氨基、二(C1-C6)-烷基氨基或羟基取代；式-(CO)b-NR4R5基团，其中b表示0或1，R4和R5相同或不同，彼此独立地表示氢原子、苯基、(C1-C6)-酰基、环(C4-C7)-酰基、苯甲酰基或(C1-C6)-烷基，该基团任选地被氨基、单(C1-C6)-烷基氨基、二(C1-C6)-烷基氨基取代，或者R4和R5与氮原子一起形成5或6元饱和杂环，该杂环可任选含有一个或多个其它杂原子，这些杂原子选自S和O和/或一个或多个式-NR8的基团，其中R8表示氢原子、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-酰基；及式-NR6-SO2-R7的基团，其中R6表示氢原子、苯基、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-酰基，R7表示苯基或(C1-C6)-烷基；A和E相同或不同，并表示一个化学键或(C1-C4)-亚烷基，D表示氧原子或式-S(O)c-或-N(R9)-基团，其中c表示0、1或2，R9表示氢原子、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-酰基，G表示两处键合的(C6-C10)-芳基或两处键合的5至7元芳杂环，该芳杂环最多含3个选自S、N和/或O的杂原子，该芳基和芳杂环都任选地被一个或多个、相同或不同的取代基取代，这些取代基选自如下羟基、三氟甲基、羧基、卤素、(C1-C6)-烷基、羟基(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基，及下式的基团-CO-O-(CH2)d-NR10R11、-NR12-SO2R13、-(CH2)c-(CO)f-NR14R15和-OR16，其中d表示1、2、3或4，e和f相同或不同并表示0或1，R10和R11与上述R4和R5的定义相同，而它们可以相同或不同，R12与上述R6的定义相同，而它们可相同或不同，R13与上述R7的定义相同，而它们可相同或不同，R14和R15与上述R4和R5的定义相同，而它们可以相同或不同，或者彼此独立地表示下式的基团-(CH2)g-NR17R18，其中g表示1、2、3或4，而R17和R18与上述R4和R5的定义相同，而它们可以相同或不同，R16表示(C6-C10)-芳基，L表示下式的基团-O-、-NH-、 -N(R20)-SO-， 其中该基团与G的键合在左侧键，而其中R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27相同或不同并表示氢原子或(C1-C4)-烷基，或者R19表示式-SO2R2的基团，R2表示(C6-C10)-芳基或5至7元饱和芳杂环，该芳杂环最多含3个选自S、N和/或O的杂原子，该芳基和芳杂环都任选地被一个或多个、相同或不同的取代基取代，这些取代基选自如下卤素、三氟甲基、硝基、氨基和(C1-C6)烷基，或表示下式的基团 或吗啉，或表示C3-C8-环烷基，或表示(C1-C12)-烷基、(C2-C12)-链烯基或(C2-C12)-链炔基，其中每个基团任选地被一个或多个、相同或不同的取代基取代，这些取代基选自如下卤素、三氟甲基、羟基、氰基、叠氮基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-全氟烷氧基、部分氟化的(C1-C6)-烷氧基、下式的基团 -NR28R29，其中R28和R29与上述R4和R5的定义相同，而它们相同或不同；苯基，该苯基任选地被一个或多个、相同或不同的取代基取代，这些取代基选自如下卤素、硝基、羟基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基和式-NR30R31的基团，其中R30和R31相同或不同并表示氢原子或(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-酰基；及5至6元环的芳杂环，该芳杂环最多含3个选自S、N和/或O的杂原子，其任选地被一个或多个、相同或不同的取代基取代，这些取代基选自如下卤素、硝基、羟基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基和式-NR30R31的基团，其中R30和R31定义如上，或者，L和R2一起表示下式的基团。 优选的式(I)化合物为如下化合物及其盐其中R1表示苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基或下式的基团 其中a表示1或2，R3表示氢原子、(C2-C4)-链烯基、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-酰基，并且上述所有环系统和基团可任选地被一个或多个、相同或不同的取代基取代，如果适当可以是偕取代，取代基选自如下卤素、羧基、羟基、苯基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C5)-烷氧羰基、(C1-C6)-烷基，就其而言，该基团可被卤素、(C1-C4)-烷基磺酰氧基、叠氮基、氨基、单(C1-C4)-烷基氨基、二(C1-C4)-烷基氨基或羟基取代；式-(CO)b-NR4R5基团，其中b表示0或1，R4和R5相同或不同，彼此独立地表示氢原子、本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物及其盐：Ｒ↑［１］－Ａ－Ｄ－Ｅ－Ｇ－Ｌ－Ｒ↑［２］ （Ⅰ）其中Ｒ↑［１］表示（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）－芳基、喹啉基、异喹啉基或下式的基团：＊＊＊其中ａ表示１或２，Ｒ↑［３］表示氢原子、（Ｃ↓［２ ］－Ｃ↓［６］）－链烯基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－酰基，并且上述所有环系统和基团可任选地被一个或多个、相同或不同的取代基取代，如果适当可以是偕取代，取代基选自如下：卤素、羧基、羟基、苯基、（Ｃ↓［１ ］－Ｃ↓［６］）－烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧羰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）－烷基，就其而言，该基团可被卤素、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基磺酰氧基、叠氮基、氨基、单（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基氨基、二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基氨基或羟基取代；式－（ＣＯ）↓［ｂ］－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］基团，其中ｂ表示０或１，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］相同或不同，彼此独立地表示氢原子、苯基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－酰基、环（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［７］）－酰基 、苯甲酰基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基，该基团任选地被氨基、单（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基氨基、二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基氨基取代，或者Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］与氮原子一起形成５或６元饱和杂环，该杂环可任选地含有一个或多 个其它杂原子，这些杂原子选自Ｓ和Ｏ和／或一个或多个式－ＮＲ↑［８］的基团，其中Ｒ↑［８］表示氢原子、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－酰基；及式－ＮＲ↑［６］－ＳＯ↓［２］－Ｒ↑［７］的基团，其中Ｒ↑ ［６］表示氢原子、苯基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－酰基，Ｒ↑［７］表示苯基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基；Ａ和Ｅ相同或不同，并表示一个化学键或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－亚烷基，Ｄ表示氧原 子或式－Ｓ（Ｏ）↓［ｃ］－或－Ｎ（Ｒ↑［９］）－基团，其中ｃ表示０、１或２，Ｒ↑［９］表示氢原子、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－酰基，Ｇ表示两处键合的（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）－芳基或两处键合的 ５至７元芳杂环，该芳杂环最多含３个选自Ｓ、Ｎ和／或Ｏ的杂原子，该芳基和芳杂环都任选地被一个或多个、相同或不同的取代基取代，这些...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：J米藤多夫，J德雷塞尔，M马茨克，J克尔德尼希，KH莫尔斯，S拉达茨，J弗朗兹，P斯普雷耶，V弗林格，J舒马赫尔，MH罗克，E霍尔瓦斯，A弗里德尔，F毛勒，JMV德弗赖，R乔克，
申请(专利权)人：拜尔公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]