利用环氧化酶-2的抑制物预防心血管疾病的方法技术

本发明专利技术涉及利用环氧化酶－２的抑制物或其衍生物预防心血管疾病。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于预防心血管疾病领域。更具体地说，本专利技术利用环氧化酶-2的抑制物或其衍生物预防心血管疾病，包括动脉粥样硬化。
技术介绍
前列腺素在发炎过程中起作重要的作用，抑制前列腺素的产生，尤其是PGG2、PGH2和PGE2的产生，已经成为开发消炎药的共同目标。但是，通常用于缓解因前列腺素引起的疼痛及与发炎相伴随的肿胀的非类固醇类消炎药(NSAID’s)也会同时影响与发炎过程无关的其它前列腺素调节过程。因此，使用高剂量的最通常的NSAID’s可导致严重的副作用，包括危及生命的溃疡，这限制了它们的治疗潜能。NSAID’s的替代物是使用皮质类固醇，这也会产生严重的不利影响，尤其是当长期治疗时。已经发现NSAIDs通过抑制人体内二十碳四烯酸/前列腺素途径中的酶来防止前列腺素的产生，这些酶包括环氧化酶(COX)。最近发现的与发炎有关的可诱导的酶(称为“环氧化酶-2(COX-2)”或“前列腺素G/H合成酶II”)提供了一种可行的抑制目标，它能更有效地缓解炎症和更少地导致激烈的副作用。最近，发炎在心血管疾病中的作用得到了进一步的认识。Ridker etal.(New Eng.J.Med.，336，973-9(1997))描述了发炎在心血管疾病中的一种可能作用。J.Boyle(J.Path.，181，93-9(1997))描述了血小板破裂与动脉粥样硬化发炎的关联。美国专利5,380,738，5,344,991，5,393,790，5,434,178，5,474,995，5,510,368和WO文献WO96/06840，WO96/03388，WO96/03387，WO96/19469，WO96/25405，WO95/15316，WO94/15932，WO94/27980，WO95/00501，WO94/13635，WO94/20480，和WO94/26731中记载了选择性地抑制环氧化酶-2的化合物。吡唑基-1-苯磺酰胺已被记述为环氧化酶-2的抑制物，有希望用于治疗发炎，关节炎和疼痛，且在临床前及临床试验上表现出有很小的副作用。它们在血管疾病中治疗炎症的应用已经在美国专利5,466,823中记载，但是它们用于预防心血管相关疾病的应用在此前还未有记载。本专利技术目的在于利用环氧化酶-2的抑制物预防与心血管疾病相关的炎症。更具体地说，本专利技术涉及利用环氧化酶-2的抑制物或其衍生物预防心血管疾病。专利技术的详细描述本专利技术为需要预防心血管疾病的受治疗者提供了一种预防方法，该方法包括用治疗上有效剂量的环氧化酶-2的抑制物或其衍生物或其药用盐来治疗受治疗者。上述方法可用于预防受治疗者的与炎症相关的心血管疾病，但又不局限于此。该方法可用于预防冠状动脉疾病、动脉瘤、动脉硬化、粥样动脉硬化，包括心脏移植粥样动脉硬化、心肌梗塞、栓塞、中风、血栓，包括静脉血栓、心绞痛，包括不稳定心绞痛、冠状血小板发炎、细菌引起的发炎，包括衣原体引起的发炎、病毒引起的发炎、和与外科手术相关的发炎，如血管移植，包括冠状动脉搭桥手术、换血管术，包括血管成形术、斯滕特固定模定位、动脉硬膜切除术、或其它对动脉、静脉和毛细血管的侵害性过程。术语“预防”在这里包括对于临床上明显的心血管疾病征兆的预防和对个体出现临床前心血管疾病明显阶段性征兆的预防。这包括对有发展成心血管疾病危险的人的预防性治疗。短语“治疗上有效”是用于衡量在避免一般与替代的治疗方法相关的不利副反应的同时，获得改善疾病严重性和每种药剂单独治疗期间发病率的目标的药剂剂量。对治疗来说，“受治疗者”包括易患任意一种已知的心血管疾病的任何人或动物受治疗者，一般指人。受治疗者可能因饮食、受细菌或病毒的感染，具有通常的特征，在遗传上易患心血管疾病等等而处于危险中。在上述方法中，心血管疾病包括(但不限于)已知包含发炎症状的那些疾病和可受环氧化酶-2调节的那些疾病。心血管疾病的预防中使用的二十碳四烯酸的新陈代谢途径中环氧化酶的抑制物可通过多种机理抑制酶的活性。举例而言，这里描述的方法中使用的抑制物可通过作为酶的被作用物来直接抑制酶的活性。使用环氧化酶-2的选择性抑制物非常有利在于使使用非选择性的NSAID’s会产生的胃的副作用减至最小，尤其是期望用于长期的预防性治疗。术语“环氧化酶-2抑制物”表示能够抑制环氧化酶-2，而不会明显抑制环氧化酶-1的化合物。它最好包含具有小于0.2uM的环氧化酶-2 IC50的化合物，并且环氧化酶-2抑制比环氧化酶-1抑制的选择性比率至少为50，最好至少为100。更好的是，化合物具有大于1uM的环氧化酶-1 IC50，最好大于10uM。这里提供的方法涉及利用环氧化酶-2的抑制物或其衍生物预防与发炎相关的心血管疾病。在最佳实施例中，环氧化酶-2的抑制物选自meloxicam(Boehringer Ingelheim)，nimesulide(Helsinn)，MK-966(Merck & Co)，L-783003(Merck & Co)，T-614(Toyama)，D-1367(Chiroscience)，L-748731(Merck & Co)，CT3(AtlanticPharmaceutical)，CGP-28238(Novartis)，BF-389(Biofor/Scherer)，GR-253035(Glaxo Wellcome)，(E)-4-(1，3-bis(cyclohexylmethyl)-1，2，3，6-tetrahydro-2，6-dioxo-9H-purin-8-yl)cinamic acid(Glaxo Wellcome)，L-745337(Merck & Co)，及分子式I的化合物 其中A取代基选自部分不饱和或不饱和杂环及部分不饱和或不饱和碳环；其中R1是至少一个选自杂环基、环烷基、环烯基和芳香基的取代基，其中R1在可取代位置上被一个或多个选自烷基、卤代烷基、氰基、羧基、烷氧羰基、羟基、羟烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳香氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亚磺酰基、卤基、烷氧基和烷硫基的自由基选择性取代；其中R2是甲基或氨基；其中R3是选自氢基、卤基、烷基、链烯基、炔基、氧代基、氰基、羧基、氰烷基、杂环氧基、烷基氧、烷硫基、烷基羰基、环烷基、芳香基、卤代烷基、杂环基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、酰基、烷基硫代烷基、羟基烷基、烷氧羰基、芳羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧烷基、芳基硫代烷基、芳氧烷基、芳烷基硫代烷基、芳烷氧烷基、烷氧芳烷氧烷基、烷氧羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳氨基羰基、N-烷基-N-芳氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-芳基氨基磺酰基、芳基磺酰基、N-烷基-N-芳基氨基磺酰基的自由基；或者是它们的药用盐。抑制环氧化酶-2的一类最好化合物由meloxicam(BoehringerIn本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种需要预防心血管疾病的受治疗者中与发炎相关的心血管疾病的预防方法，该方法包括用治疗上有效数量的环氧化酶－２的抑制物或其衍生物或其药用盐治疗受治疗者。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：芭芭拉罗尼克，理查德J拉查派尔，丹尼尔T康纳利，卡伦塞波特，菲利普尼德曼，
申请(专利权)人：GD西尔公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]