用作ASp38激酶抑制剂的取代吡唑制造技术

本发明专利技术描述了用于治疗ｐ３８激酶介导的疾病的吡唑衍生物。值得特别关注的化合物是式（ⅠＡ）化合物，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］如说明书中所述。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一组新的吡唑类化合物、组合物、和治疗p38激酶介导的病症的方法。
技术介绍
促细胞分裂剂激活的蛋白激酶(MAP)是一族通过双重磷酸化激活其底物的脯氨酸定向的丝氨酸/苏氨酸激酶。该激酶被各种各样的信号激活，这些信号包括营养和渗透应力、UV光、生长因子、内毒素和炎性细胞因子。p38 MAP激酶组是MAP族的各种同种型，包括p38α、p38β和p38γ，并且对磷酸化和激活转录因子(例如ATF2、CHOP和MEF2C)以及其它激酶(例如MAPKAP-2和MAPKAP-3)有作用。p38同种型被细菌脂多糖、物理和化学应力、和包括肿瘤坏死因子(TNF-α)与白介素-1(IL-1)在内的促炎细胞因子激活。p38磷酸化的产物介导包括TNF和IL-1在内的炎性细胞因子和环加氧酶-2的生成。TNF-α是主要由激活的单核细胞和巨噬细胞生成的细胞因子。已有人指出过量和失控的TNF生成参与介导多种疾病。最近的研究指出，TNF在类风湿性关节炎的发病机理中起病因性作用。其它研究证实，抑制TNF在炎症、炎性肠病、多发性硬化和哮喘的治疗中有广阔应用。还有人指出，TNF参与病毒感染，例如HIV，流感病毒和疱疹病毒，包括1型单纯性疱疹病毒(HSV-1)、2型单纯性疱疹病毒(HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、EB病毒、人疱疹病毒-6(HHV-6)、人疱疹病毒-7(HHV-7)、人疱疹病毒-8(HHV-8)，假狂犬病和鼻气管炎等。IL-8是另一促炎细胞因子，它是由单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞、和角质形成细胞产生的，并且与包括炎症在内的病症有关。IL-1是由单核细胞和巨噬细胞产生的，并参与炎症反应。IL-1在包括类风湿性关节炎、发热和骨吸收减少在内的许多病生理反应中起作用。TNF、IL-1和IL-8影响各种各样的细胞和组织，并且是众多疾病和病症的重要炎性介质。通过抑制p38激酶来抑制这些细胞因子有助于控制、减轻和缓和多种这些疾病。现有技术已描述过不同的吡唑类化合物。Beiler和Binon的US 4000281描述了4，5-芳基/杂芳基取代的吡唑，这些化合物具有抗RNA和DNA病毒例如粘液病毒、腺病毒、鼻病毒、以及疱疹属各种病毒的抗病毒活性。在1992年11月12日公开的WO 92/19615描述了用作新杀真菌剂的吡唑类化合物。Cueremy和Renault的US 3984431描述了具有抗炎活性的吡唑-5-乙酸的衍生物。具体来说，其中描述了乙酸。Hinsgen等人的US 3245093描述了制备吡唑类化合物的方法。在1983年2月3日公开的WO 83/00330描述了制备二苯基-3，4-甲基-5-吡唑衍生物的新方法。在1995年3月2日公开的WO 95/06036描述了制备吡唑衍生物的方法。T.Goto等人的US 5589439描述了四唑衍生物及其作为除草剂的应用。EP 515041描述了用作新型农用杀真菌剂的嘧啶基取代的吡唑衍生物。日本专利4145081描述了用作除草剂的吡唑羧酸衍生物。日本专利5345772描述了用作乙酰胆碱酯酶抑制剂的新吡唑衍生物。现有技术中已经描述了用于治疗炎症的吡唑类化合物。日本专利5017470描述了用作抗炎、抗风湿、抗菌和抗病毒药物的吡唑衍生物的合成。在1983年12月30日公开的EP 115640描述了用作血栓烷合成抑制剂的4-咪唑基-吡唑衍生物。其中具体描述了3-(4-异丙基-1-甲基环己-1-基)-4-(咪唑-1-基)-1H-吡唑。在1997年1月16日公开的WO 97/01551描述了用作腺苷拮抗剂的吡唑化合物。其中具体描述了4-(3-氧代-2，3-二氢哒嗪-6-基)-3-苯基吡唑。Matsuo等人的US5134142描述了具有抗炎活性的1，5-二芳基吡唑。Adams等人的US 5559137描述了作为细胞因子抑制剂用于治疗细胞因子疾病的新的吡唑(1，3，4-取代的)。其中具体描述了3-(4-氟苯基)-1-(4-甲基亚磺酰基苯基)-4-(4-吡啶基)-5H-吡唑。在1996年2月8日公开的WO 96/03385描述了具有抗炎活性的3，4-取代吡唑。其中具体描述了3-甲基磺酰基苯基-4-芳基吡唑和3-氨基磺酰基苯基-4-芳基吡唑。Laszlo等人，Bioorg.Med.Chem.Letters，8(1998)2689-2694描述了用作p38激酶抑制剂的一些呋喃、吡咯和吡唑啉酮类化合物，特别是3-吡啶基-2，5-二芳基吡咯。我们发现本专利技术的吡唑类化合物可用作p38激酶抑制剂。专利技术描述式IA所示一组可用于治疗由p38介导的疾病的化合物、其可药用盐或互变异构体 其中R1选自氢、羟基、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基、芳基、杂环基、环烷基亚烷基、环烯基亚烷基、杂环基亚烷基、卤代烷基卤代链烯基、卤代链炔基、羟基烷基、羟基链烯基、羟基链炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、链炔氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧基芳基、杂环氧基烷基、烷氧基烷氧基、巯基烷基、烷硫基亚烷基、链烯硫基亚烷基、烷硫基亚链烯基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、烷基亚磺酰基、链烯基亚磺酰基、链炔基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、链烯基磺酰基、链炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚烷基、酰基、酰氧基羰基、烷氧羰基亚烷基、芳氧羰基亚烷基、杂环氧基羰基亚烷基、烷氧羰基亚芳基、芳氧羰基亚芳基、杂环氧基羰基亚芳基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、杂环基羰基亚烷基、烷基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、杂环基羰基亚芳基、烷基羰基氧基亚烷基、芳基羰基氧基亚烷基、杂环基羰基氧基亚烷基、烷基羰基氧基亚芳基、芳基羰基氧基亚芳基、和杂环基羰基氧基亚芳基；或者R1为下式所示基团 其中i是0-9的整数；R25选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、和杂环基羰基氨基亚烷基；且R26选自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基亚烷基、芳烷基、烷氧羰基亚烷基、和烷基氨基烷基；且R27选自烷基、环烷基、链炔基、芳基、杂环基、芳烷基、环烷基亚烷基、环烯基亚烷基、环烷基亚芳基、环烷基环烷基、杂环基亚烷基、烷基亚芳基、烷基芳烷基、芳烷基亚芳基、烷基杂环基、烷基杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、芳烷基杂环基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷氧基芳烷基、烷氧基杂环基、烷氧基烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳烷氧基亚芳基、烷氧基杂环基亚烷基、芳氧基烷氧基亚芳基、烷氧羰基亚烷基、烷氧羰基杂环基、烷氧羰基杂环基羰基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷氧基芳基氨基羰基亚烷基、氨基羰基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷氨基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、烷氧羰基亚芳基、芳氧羰基亚芳基、烷基芳氧羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、烷基芳基羰基亚芳基、烷氧羰基杂环基亚芳基、烷氧羰基烷氧基亚芳基、杂环基羰基烷基亚芳基、烷硫基亚烷基、环烷硫基亚烷基、烷硫基亚芳基、芳烷硫基亚芳基、杂环硫基亚芳基、芳硫基烷基亚芳基、芳基磺酰基氨基亚烷基、烷基磺本文档来自技高网...

【技术保护点】
式ⅠＢ化合物或其可药用盐或互变异构体：＊＊＊ （ⅠＢ）其中Ｒ↑［１］选自氢、羟基、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基、芳基、杂环基、环烷基亚烷基、环烯基亚烷基、杂环基亚烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代链炔基、羟基烷基、羟基链烯 基、羟基链炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、芳基杂环基、羧基、羧基烷基、烷氧基烷基、链烯氧基烷基、链炔氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧基芳基、杂环氧基烷基、烷氧基烷氧基、巯基烷基、烷硫基亚烷基、链烯硫基亚烷基、烷硫基亚链烯基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、烷基亚磺酰基、链烯基亚磺酰基、链炔基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、烷基磺酰基、链烯基磺酰基、链炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基氨基亚烷基、烷基磺酰基亚烷基、酰基、酰氧基羰基、烷氧羰基亚烷基、芳氧羰基亚烷基、杂环氧基羰基亚烷基、烷氧羰基亚芳基、芳氧羰基亚芳基、杂环氧基羰基亚芳基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、杂环基羰基亚烷基、烷基羰基亚芳基、芳基羰基亚芳基、杂环基羰基亚芳基、烷基羰基氧基亚烷基、芳基羰基氧基亚烷基、杂环基羰基氧基亚烷基、烷基羰基氧基亚芳基、芳基羰基氧基亚芳基、和杂环基羰基氧基亚芳基；或者Ｒ↑［１］为下式所示基团＊＊＊ （Ⅱ）其中：ｉ是０－９的整数；Ｒ↑［２５］选自氢、烷基、芳烷基、杂环基烷基、烷氧基亚烷基、芳 氧基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、烷基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、和杂环基羰基氨基亚烷基；且Ｒ↑［２６］选自氢、烷基、链烯基、链炔基、环烷基亚烷基、芳烷基、烷氧羰基亚烷基、和烷基氨基烷基；且Ｒ↑［２７］选自烷基、环烷 基、链炔基、芳基、杂环基、芳烷基、环烷基亚烷基、环烯基亚烷基、环烷基亚芳基、环烷基环烷基、杂环基亚烷基、烷基亚芳基、烷基芳烷基、芳烷基亚芳基、烷基杂环基、烷基杂环基亚烷基、烷基杂环基亚芳基、芳烷基杂环基、烷氧基亚烷基、烷氧基亚芳基、烷氧基芳烷基、烷氧基杂环基、烷氧基烷氧基亚芳基、芳氧基亚芳基、芳烷氧基亚芳基、烷氧基杂环基亚烷基、芳氧基烷氧基亚芳基、烷氧羰基亚烷基、烷氧羰基杂环基、烷氧羰基杂环基羰基亚烷基、氨基烷基、烷基氨基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷氧基芳基氨基羰基亚烷基、氨基羰基亚烷基、芳基氨基羰基亚烷基、烷氨基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、烷氧羰基亚芳基、芳氧羰基亚芳基、烷基芳氧羰基亚芳基、芳基...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A阿南塔纳拉扬，M克莱尔，PW科林斯，JZ克里奇，R戴弗拉伊，DL弗利恩，L耿，MJ格拉内托，CE哈南，GJ汉森，SJ哈特曼，M海珀莱，H黄，IK克汉那，FJ科斯伊克，S廖，S梅茨，RA帕蒂斯，TD佩里，SN劳，SR塞尔尼斯，MS绍斯，MA斯蒂利，JJ塔利，ML瓦兹奎兹，RM威尔，X徐，Y于，
申请(专利权)人：GD西尔公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]