塞内昔布组合物制造技术

本发明专利技术提供一种药物组合物，它含有一种或多种可口服释放的剂量单位，每个剂量单位含有约１０ｍｇ－１０００ｍｇ的ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ颗粒和一种或多种可药用赋形剂的致密混合物。所述组合物可用于治疗或预防环加氧酶－２介导的疾病。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含活性组分Celecoxib的可口服释放的药物组合物，制备所述组合物的方法，治疗环加氧酶-2介导的疾病的方法，所述方法包括口服给予患者所述组合物，和所述组合物在药物生产中的应用。
技术介绍
先前，Talley等人在美国专利5,466,823中曾经报道过化合物4-苯磺酰胺(本文也称作Celecoxib)，该专利描述并要求保护了一类1，5-二芳基吡唑及其盐和制备所述化合物的方法。塞内昔布(Celecoxib)具有下列结构 在美国专利5,466,823中报道了1，5-二芳基吡唑化合物可用于治疗炎症和与炎症有关的疾病。美国专利5,466,823中包含一般的适用于给予这些1，5-二芳基吡唑的制剂，包括口服剂量形式如片剂和胶囊剂。Talley等人在美国专利5,760,068中报道了包括Celecoxib的一类1，5-二芳基吡唑化合物，它们可用作选择性环加氧酶-2抑制剂并且除了其它疾病之外，它们可用于治疗与类风湿性关节炎和骨关节炎有关的病理性疾病。Penning等人在“1，5-二芳基吡唑类环加氧酶-2抑制剂的合成和生物学评估4-苯磺酰胺(SC-58635，Celecoxib)的鉴定”，J.Med.Chem.40(1997)1347-1365中公开了一系列含磺酰胺的1，5-二芳基吡唑衍生物包括Celecoxib的制备和那些衍生物用作环加氧酶-2抑制剂的评估。Simon等人在“SC-58635，一种新的环加氧酶-2抑制剂的安全性和有效性的初步研究”，关节炎和风湿病，第41卷，编号9，1998年9月，第1591-1602页中描述了Celecoxib在治疗骨关节炎和风湿性关节炎中有效性和安全性的研究。Lipsky等人在“特效COX-2抑制剂在风湿性关节炎研究中的成果”《风湿病学杂志》，第24卷，增刊49，第9-14页(1997)中公开了，在类风湿性关节炎病人中，由Celecoxib产生的对环加氧酶-2的特定抑制作用足以抑制炎性疾病活动的迹象和症状。1998年9月9日公开的欧洲专利申请0863 134 A1中公开了包含环加氧酶-2抑制剂，特别是2-(3，5-二氟苯基)-3-(4-甲基-磺酰基)苯基)-2-环戊烯基-1-酮和包括微晶纤维素、乳糖一水合物、羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁的赋形剂组分的组合物。迄今为止，Celecoxib有效的口服给药制剂因所述化合物独特的物理和化学性质，特别是其低溶解度和与其结晶结构有关的因素包括粘结性、低堆密度和低压缩性而变得复杂化。Celecoxib异乎寻常地不溶于含水介质中。例如，当以胶囊剂形式口服给药时，未配制的Celecoxib是不容易溶解和分散的，因而不能在胃肠道中迅速吸收。另外，当在压片机冲膜上压片时，具有易形成粘性长针状结晶晶态的未配制Celecoxib容易熔化成整块。甚至当与其它物质混合时，Celecoxib结晶还是容易与其它物质分离并且在所述组合物混合过程中聚结成块，产生不均匀混合的包含不需要的Celecoxib大聚合体的组合物。因此，制备具有所需要混合均一性、包含Celecoxib的药物组合物是困难的。而且，在制备包含Celecoxib的药物组合物中，还会遇到处理问题。例如，Celecoxib的低堆密度使得在配制药物组合物过程中所要求的小量物质的处理困难。因此，需要解决与制备包含Celecoxib的适宜的药物组合物和剂量形式特别是口服剂量单位有关的大量问题。尤其，与未配制的Celecoxib或其它Celecoxib组合物相比，口服的Celecoxib制剂需要具有一种或多种下列特性(1)、溶解度改善；(2)、崩解时间缩短；(3)、溶解时间缩短；(4)、片剂的易碎性降低；(5)、片剂的硬度增加；(6)、可湿性改善；(7)、可压缩性改善；(8)、液体和颗粒固体组合物的流动性改善；(9)、成品组合物的物理稳定性改善；(10)、片剂或胶囊剂的大小降低；(11)、混合均匀度改善；(12)、剂量均匀度改善；(13)、在装胶囊或压片过程中，重量差异的控制改善；(14)、湿法制粒的颗粒密度增加；(15)、湿法制粒所需要的水减少；(16)、湿法制粒的时间减少；和(17)、湿法制粒混合物的干燥时间减少。如下所述，Celecoxib治疗适用于或可能适用于各种环加氧酶-2介导的疾病。因此提供具有适用于不同适应症生物利用度特性的制剂是非常有益的。提供显示具有比未配制Celecoxib更快起始作用药动学的制剂是特别有效的。所述制剂在环加氧酶-2介导的疾病的治疗中表现了一重要的进展。专利技术概述本专利技术现提供一种药物组合物，该组合物包括一个或多个可口服释放的剂量单位，每个剂量单位包含约10mg到1000mg的与一种或多种可药用赋形剂紧密混合的celecoxib颗粒。在一个实施方案中，单一的剂量单位口服给予禁食患者时产生具有至少下列一个特征的celecoxib血清浓度和时间的关系(a)给药后达到100ng/ml浓度的时间不超过约0.5小时；(b)给药后达到最大浓度(Tmax)的时间不超过约3小时；(c)保持浓度在100ng/ml以上的时间不少于约12小时；(d)半衰期(T1/2)结束的时间不少于约10小时；和(e)最大浓度(Cmax)不低于约200ng/ml。在另一实施方案中，与含有等量celecoxib的口服释放溶液相比，组合物具有不低于约50％的相对生物利用度。再一实施方案中，组合物具有颗粒最大范围D90低于约200μm(90％样品颗粒小于D90值)的celecoxib主要颗粒大小分布。含有该组合物的剂量单位可以是分离的固体形式如片剂、丸剂、硬或软明胶胶囊、锭剂、香囊或香锭；另外，组合物可以是基本均匀的可流动物质的形式，如颗粒或颗粒化的固体或液体悬浮体，其中单剂量单位是以可以测定的程度从中移出。也提供一种在需要用环加氧酶-2-抑制剂治疗的患者中医疗疾病或病症的方法，包括每天一次或两次口服给予本专利技术的组合物。本专利技术的其它特征会逐渐清楚并且在下文中指出。附图简述附图说明图1是说明制备胶囊形式的本专利技术药物组合物的有代表性的方法的流程图。图2是说明制备胶囊形式的本专利技术药物组合物的另一的方法的流程图。本专利技术详细描述本专利技术的新的药物组合物含有一个或多个可口服释放的剂量单位，其中每个剂量单位含有大约10mg到1000mg的celecoxib颗粒，并且是好的立即释放组合物，在口服给予患有环加氧酶-2介导的疾病的患者时能够立即使所述疾病缓解。虽不与理论结合，但相信这些组合物所产生的优良的临床优势是因celecoxib生物利用度的改善而产生的，特别是由celecoxib在胃肠道中意想不到的有效的吸收性导致的。本领域技术人员通过在给药后的一段时间内检测被治疗患者的celecoxib的血清浓度可证实这种有效的吸收性。需要在尽可能短的时间内使celecoxib在血清中的浓度达到有效环加氧酶-2抑制作用的阈值，没有浓度随后太快的衰减以便使celecoxib的有利作用可维持尽可能长的时间。所以，在本专利技术的一个实施方案中，各个可口服释放的剂量单位在口服时产生具有至少下列一个特征的celecoxib血清浓度和时间的关系(a)给药后达到约100ng/ml血清浓度的时间不超过约0.5小时；(b)给药后达到最大本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，包括一个或多个可口服释放的剂量单位，每个剂量单位包含约１０ｍｇ到１０００ｍｇ的塞内昔布颗粒与一种或多种可药用赋形剂的致密混合物，其中单一的剂量单位口服给予禁食患者时产生具有至少下列一个特征的塞内昔布血清浓度和时间的关系： （ａ）给药后达到１００ｎｇ／ｍｌ浓度的时间不超过约０．５小时；（ｂ）给药后达到最大浓度（Ｔ↓［ｍａｘ］）的时间不超过约３小时；（ｃ）保持浓度在１００ｎｇ／ｍｌ以上的时间不少于约１２小时；（ｄ）半衰期（Ｔ↓［１／２ ］）结束的时间不少于约１０小时；和（ｅ）最大浓度（Ｃ↓［ｍａｘ］）不低于约２００ｎｇ／ｍｌ。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：高丹晨，AJ赫里纳克，AM梅扎雷，JE特鲁拉夫，MB沃恩，
申请(专利权)人：GD西尔公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]