依普沙坦精氨酰电荷中和复合体及其制备过程和制剂制造技术

本发明专利技术涉及（Ｅ）－α－［２－正丁基－１－［（４－羧基苯基）甲基］－１Ｈ－咪唑－５－基］亚甲基－２－噻吩丙酸的精氨酰电荷中和复合体、其制备过程、含有该化合物的药用组合物和将该化合物用于阻断血管紧张素Ⅱ受体而治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭的方法。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利
本专利技术涉及药用活性化合物、其制备过程、含该化合物的组合物以及将该化合物用于治疗动物，尤其是人类的某些疾病状态。更具体的是，本专利技术涉及(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸或其盐形式，尤其是甲磺酸盐，和L-精氨酸的电荷中和复合体。最特别的是，本专利技术涉及1∶1至1∶3摩尔的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸或其单甲磺酸盐和L-精氨酸的电荷中和复合体(本文称为(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸精氨酰电荷中和复合体或依普沙坦(eprosartan)精氨酰电荷中和复合体)，制备所述电荷中和复合体的湿粒加工过程，含该电荷中和复合体的组合物，和采用(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸精氨酰电荷中和复合体阻断血管紧张素II(AII)受体并治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭的方法。本专利技术背景(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸已知名称为依普沙坦，而其甲硫酸盐(methanesulfate)的已知名称为甲磺酰基依普沙坦。依普沙坦和甲磺酰基依普沙坦是1993年2月9日发布的美国专利号5185351(’351专利)的主题。该专利在实施例41中公开了无水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐的制备过程。此外，’351专利还公开了制备(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐的常规技术，而实施例108-111特别详述了某些制剂的制备。权利要求书称该化合物具有阻断血管紧张素II受体的作用并有益于治疗高血压、充血型心力衰竭和肾衰竭。人类临床研究表明(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐是安全的，并且能很好地耐受甚至高达每天800mg的剂量。达到最大浓度的时间在禁食状态下是1-2.5小时，而在进食状态下是2.5-4小时。(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐表现出的平均的绝对生物利用度约为13％。惊奇的是，已经发现，与其一甲磺酸盐相比，(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸或其一甲磺酸盐的精氨酸电荷中和复合体的亲油性增加，溶解特性更佳并且对体外免结肠的通透性增加。这对于(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸或其一甲磺酸盐制剂应用于治疗非常重要。本专利技术概述本专利技术提供新的L-精氨酸和(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸或其一甲磺酸盐的电荷中和复合体的药用组合物以治疗那些适应症为阻断血管紧张素II受体的疾病，例如治疗高血压、充血型心力衰竭及肾衰竭。本专利技术还提供在L-精氨酸存在下，以水和无水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐湿法制粒的过程中制备(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸精氨酰电荷中和复合体的方法。图示简述附图说明图1和2分别表示无水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸、其一甲磺酸盐和L-精氨酸的差示扫描量热(DSC)温谱图和粉末X-光衍射(XRD)图谱。无水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸[称为依普沙坦两性离子]约在269℃显示出熔化吸热单峰(singlethermal event)，随后药物分解[图1(a)]。无水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐[称为甲磺酰基依普沙坦或其甲磺酸盐]约在251℃显示出熔化吸热单峰，随后药物分解[图1(b)]。在其热重量分析法中未见显著的熔化前的重量减少，提示所述化合物不含显著量的表面吸附水分和/或残留的溶剂。L-精氨酸(样品不是100％的L型异构体)在246℃出现熔化，随后此盐剧烈降解。还观察到约在223℃的少量吸热，其代表精氨酸异构体的熔化[图1(c)]。粉末的X-光衍射图谱[图2]表明两性离子特征性衍射线的对应的2θ值为6.5、7.25、16.6、21.8、22.7和27度[图2(a)]而其甲磺酸盐的对应2θ值为7、14、18.9、22.2和29度[图2(b)]。L-精氨酸的特征性X-光衍射峰(2θ值)在18、18.7、19.2、22.8和27.2°[图2(c)]。1∶1摩尔或1∶2摩尔的精氨酸-两性离子电荷中和复合体和1∶1和1∶3摩尔的精氨酸-甲磺酸盐电荷中和复合体的DSC热分析图见图3。1∶1摩尔或1∶2摩尔的L精氨酸-两性离子电荷中和复合体在约213℃有少量吸热。1∶1和1∶3摩尔的精氨酸-甲磺酸盐电荷中和复合体在213和252℃显示出两个吸热峰。见于图4的精氨酸电荷中和复合体的XRD谱图与其1∶1摩尔的物理混合物[见图5]显著不同。图6描述的图示代表具最低能量的依普沙坦精氨酸电荷中和复合体的分子模型。图7描绘依普沙坦及其精氨酸电荷中和复合体的溶解分布图。图8描绘200mg的依普沙坦精氨酸颗粒在pH4和pH5的环境下的溶解对比数据。本专利技术祥述(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐已知以无水形式存在。该化合物具有下列结构 (E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐，即依普沙坦甲磺酸盐的专利保护权属于美国专利号5185351。所述专利的全部公开内容，包括制备和使用该化合物的方法，被列为参考文献。’351专利公开的全部内容作为参考文献并入本文中。人类临床研究表明(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐是安全的，并能很好地耐受甚至高达每天800mg的剂量。(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐显示出低而不稳定的生物利用度，其平均的绝对生物利用度约为13％。所观察到的低而不稳定的生物利用度可能归因于十二指肠和空肠的吸收部位。依普沙坦是含有两个酸性(烯丙基羧酸，AH；和苯基羧酸，PH)和一个碱性(咪唑，I)功能基的两性分子。该药物的离子化行为可图示如下 在低pH值(低于2)时咪唑中的氮原子将质子化(i)。随着pH值升高，烯丙基羧基将去质子化(iii)。测得的烯丙基羧基的pKa为2.9。随着pH值进一步升高，苯基羧基将去质子化(i本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物为（Ｅ）－α－［２－正丁基－１－［（４－羧基苯基）甲基］－１Ｈ－咪唑－５－基］亚甲基－２－噻吩丙酸精氨酰电荷中和复合体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 1997-8-6 60/0549901.化合物为(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸精氨酰电荷中和复合体。2.制备根据权利要求1的化合物的方法，其包括在水存在时将(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸或其甲磺酸盐与L-精氨酸混合。3.根据权利要求2的方法，其中(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸或其甲磺酸盐与L-精氨酸以1∶1-1∶5的摩尔比混合。4.根据权利要求3的方法，其中(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸或其甲磺酸盐与L-精氨酸以1∶1-1∶3的摩尔比混合。5.由根据权利要求1的化合物和药学上可接受的载体组成的药用组合物。6.制备根据权利要求5的药用组合物的方法，其包括(i)将(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸或其甲磺酸盐和精氨酸与一个或一个以上的药学上可接受的载体混合；(ii)与水混合制粒；并(iii)将颗粒干燥至预定的含水量。7.制备含有根据权利要求1的化合物固体剂型的方法，其包括(i)制备含有(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸精氨酰电荷中和复合体的颗粒；并(ii)将所述颗粒剂与其它药学上可接受的载体混合后填充到胶囊中或压制成片剂。8.药用组合物，其包含根据权利要求1的化合物、药学上可接受的载体和第二种选自一组包括利尿剂、钙通道阻断剂、β-肾上腺素能受体阻断剂、肾素抑制剂、及血管紧张素转化酶抑制剂的药用活性化合物。9.根据权利要求8的药用组合物，其中所述第二种药用活性化合物是利尿剂。10.根据权利要求9的药用组合物，其中所述利尿剂是氢氯噻嗪。11.根据权利要求9的药用组合物，其中所述利尿剂是袢性利尿剂。12.根据权利要求11的药用组合物，其中所述袢性利尿剂是速尿。13.根据权利要求8的药用组合物，其中所述第二种药用活性化合物是钙通道阻断剂。14.根据权利要求13的药用组合物，其中所述钙通道阻断剂是硝苯地平。15.根据权利要求8的药用组合物，其中所述第二种药学活性化合物是β-肾上腺素能受体阻断剂。16.根据权利要求15的药用组合物，其中所述β-肾上腺素能受体阻断剂是普萘洛尔。17.根据权利要求8的药用组合物，其中所述第二种药用活性化合物是血管紧张素转化酶抑制剂。18.根据权利要求17的药用组合物，其中所述血管紧张素转化酶抑制剂是甲巯丙脯酸或苯酯丙脯酸。19.根据权利要求8的药用组合物。其中所述第二种药用活性化合物是肾素抑制剂。20.根据权利要求19的药用组合物，其中所述肾素抑制剂是enalkinen。21.阻断血管紧张素II受体的方法，其包括给予有此需要的患者有效量的根据权利要求1的化合物。22.治疗高血压的方法，其包括给予有此需要的患者有效量的根据权利要求1的化合物。23.治疗高血压的方法，其包括顺次或以物理结合的方式给予根据权利要求1的化合物和第二种选自一组包括利尿剂、钙通道阻断剂、β-肾上腺素能受体阻断剂、肾素抑制剂、及血管紧张素转化酶抑制剂的药用活性化合物。2...

【专利技术属性】
技术研发人员：MR古迪帕蒂，JM朱斯赤辛，NR帕勒普，GM文卡特斯，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]