使用活性氧代谢物产生或释放的抑制剂局部治疗损伤组织的方法和组合物技术

本文公开的本发明专利技术涉及治疗由与各种皮肤病相关的活性氧引起的细胞损伤的组合物和方法。更具体地说，本文公开的本发明专利技术涉及通过局部给予活性氧代谢物产生或释放抑制性化合物治疗皮肤病。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
使用活性氧代谢物产生或释放的抑制剂局部治疗损伤组织的方法和组合物的制作方法
技术介绍
本文公开的本专利技术涉及治疗与各种皮肤或粘膜病症有关的活性氧物质引起的细胞损伤的组合物和方法。更具体地说，本文公开的本专利技术涉及通过局部给予抑制活性氧代谢物产生或释放的化合物治疗皮肤和粘膜病症。活性氧代谢物通常产生于氧的不完全还原。将一分子O2完全还原为水是一个四电子反应。氧化代谢持续产生部分还原类型的氧，它们的活性远高于氧，并因此比O2本身的毒性更强。O2接受一个电子产生超氧离子(O2-)，再接受一个电子产生过氧化氢(H2O2)，接受第三个电子产生羟自由基(OH·)(hydroxyl radicals)和氢氧根离子(hydroxideion)。一氧化氮(NO)是另一个令人感兴趣的通过替代途径产生的活性氧代谢物。尤其是羟自由基，活性极高，是电离辐射产生的最活跃的诱变剂。如果生物体要存活，产生的所有这些物质必须转变为活性较低的物质。免疫系统的特定细胞已经利用ROM的毒性作用作为效应物的机制。消化性吞噬细胞、多形核白细胞(嗜中性白细胞，PMN)、单核细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞的作用是通过搜寻并破坏侵入的微生物保护它们所属的宿主避免感染。这些吞噬细胞具有膜结合酶系统，该系统可以被各种各样的刺激物激活，产生毒性氧自由基。已经报道了“呼吸增强的吞噬作用”(呼吸爆发)，并认为其是增加提供吞噬过程额外能量的线粒体活动的结果。后来证实，非线粒体酶系统产生高水平的氧代谢物，因为呼吸爆发甚至在存在线粒体抑制剂(诸如氰化物和抗霉素A)的情况下也能持续。1968年，Paul和Sbarra明确证实，受刺激的吞噬细胞产生过氧化氢，而1973年，Babior和其同事们确定超氧化物是氧化酶的主要产物。(Paul和Sbarra，BiochimBiophys Acta 156(1)168-178(1968)；Babior等，J Clin Invest 52(3)741-4(1973)。现在人们普遍认为，所述酶是膜结合的，对NADPH(Km＝45μM)的选择性优于NADH(Km＝450μM)，并将氧转变为其接受一个电子的产物-超氧化物。所述超氧化物随后歧化，产生过氧化氢。在静息(未刺激的)吞噬细胞中几乎检测不到所述酶活性，但在受刺激时急剧增加。在患有罕见遗传疾病慢性肉芽肿病(CGD)的患者中，存在着严重的诱发慢性复发感染的因素。这些患者的嗜中性白细胞通常有吞噬作用，但不存在呼吸爆发，并且检测不到NADPH氧化酶活性(和自由基产生)，表明所述氧化酶及其产物活性氧代谢物具有重要的杀菌作用。嗜中性白细胞和巨噬细胞产生氧化剂，以突破保护被吞噬的细菌的保护外壳或其它因子。大量的超氧化物、过氧化氢和羟离子(hydroxlion)对大部分细菌都是致命的，甚至在非常少量时也如此。尽管这些氧代谢物具有有益的作用，但是显然不合适产生的氧代谢物可以导致严重的有害作用。许多这样的有害作用表现在宿主的上皮细胞。对氧代谢物的损伤特别敏感的是宿主的皮肤组织和粘膜。例如，有害浓度的活性氧代谢物可以加剧各种皮肤病，包括单纯疱疹病毒感染、细菌感染、真菌感染，以及化学物质和热引发的皮肤病。在患各种完全不同疾病的患者中有效降低ROM产生和释放并使其最小化的组合物和方法应对医学具有极大益处，并将用于减少和消除大量的患病者。局部给予油膏、香膏和其它这样的药物是本领域众所周知的。应用泥浆或植物提取物如库拉索芦荟就是这类药物的两个实例。关于库拉索芦荟的论述，参阅美国专利第4,857,328号。先前也已经论述了两种不同的组胺衍生物作为局部用于皮肤的药物的用途。第一种组胺衍生物可见于一系列Jack等的美国专利，这些专利公开了使用一种水、水溶性乙烯基聚合物凝胶、乙醇胺分散剂和1H-咪唑-4-磷酸乙胺的药用组合物治疗某些皮肤病。参阅美国专利第5,294,440；5,679,337和5,716,610号。第二种组胺衍生物可见于美国专利第5,792,784号，该专利公开了通过将组胺或甲基取代的组胺和氨基酸偶联获得假二肽产物。专利技术概述本文公开的本专利技术涉及通过局部施用ROM产生和释放抑制性组合物降低酶性产生的ROM介导的患者皮肤或粘膜损伤的方法和组合物。本文公开的本专利技术的一个实施方案是一种抑制和降低酶性产生的ROM介导的对患者皮肤或粘膜的氧化性损伤的方法，它包括以下步骤将有效剂量的在药学可接受载体中的ROM产生和释放抑制性化合物，局部给予患者受ROM介导的氧化性损伤的皮肤或粘膜。在此实施方案的一个方面，对所述患者的皮肤或粘膜的ROM介导的氧化性损伤是一种病毒性疾病，选自唇疱疹、生殖器疱疹、带状疱疹和水痘带状疱疹。另一个方面，对所述患者的皮肤或粘膜的ROM介导的氧化性损伤起因于选自以下的一种损害细菌感染、真菌感染、化疗、放疗、骨髓移植、光照性皮炎、热灼伤、裂伤和美容手术。在本文公开的本专利技术的另一个实施方案中，所述ROM产生和释放抑制性化合物选自组胺、二盐酸组胺、二磷酸组胺、其它组胺盐、组胺酯、组胺前体药物、组胺受体激动剂、血清素和5HT激动剂。在另一个实施方案中，所述ROM产生和释放抑制性化合物是一种促进储藏的内源性组胺释放的化合物。在此实施方案的一个方面，促进储藏的内源性组胺释放的化合物选自IL-3、视黄酸、9-顺式-视黄酸、全-反式-视黄酸和变应原。本文公开的本专利技术的另一个实施方案设想了一种在适于局部给药的药学可接受载体中的组合物，该组合物包含有效剂量的、抑制酶性产生的ROM产生或释放的化合物。在此实施方案的一个方面，所述化合物选自组胺、二盐酸组胺、二磷酸组胺、其它组胺盐、组胺酯、组胺前体药物、组胺受体激动剂、血清素和5HT激动剂。另一个方面，所述化合物是一种促进储藏的内源性组胺释放的化合物。再一个方面，所述促进储藏的内源性组胺释放的化合物选自IL-3、视黄酸、9-顺式-视黄酸、全-反式-视黄酸和变应原。在此实施方案的再一个方面，所述药学可接受载体一种美容品，诸如防晒剂、牙膏、肥皂、伤口敷料、喷雾剂、锭剂、漱口液或经皮贴剂。在本文公开的本专利技术的再一个实施方案中，制备用于局部给予组胺的组合物的方法包括在本文公开的本专利技术中。所述方法包括以下步骤提供一种药学可接受载体和其浓度可有效治疗ROM介导的皮肤或粘膜损伤的组胺，并组成一种包含所述药学上可接受载体和一种抑制酶性产生的ROM产生和释放的化合物的组合物，所述ROM介导的皮肤或粘膜损伤由选自以下的皮肤或粘膜病引起唇疱疹、生殖器疱疹、带状疱疹、水痘带状疱疹、细菌感染、真菌感染、化疗引起的皮肤损伤、放疗引起的皮肤损伤、骨髓移植导致的皮肤损伤、光照性皮炎、热灼伤、美容手术和牙周病。在本文公开的本专利技术的另一个实施方案中，所述组合物的制备包括从以下物质中选择所述化合物组胺、二盐酸组胺、二磷酸组胺、其它组胺盐、组胺酯、组胺前体药物、组胺受体激动剂、血清素和5HT激动剂。在另一个实施方案中，本文公开的本专利技术要求保护的方法在ROM产生和释放抑制性化合物的范围内，所述ROM产生和释放抑制性化合物是一种促进储藏的内源性组胺释放的化合物。本文公开的本专利技术的组合物可以为各种各样的迷惑性美容产品。例如，所述组合物可以是唇膏、香波、载体、漱口水、锭剂或经皮贴剂。在本文公开的本专利技术的再一实施方本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种ＲＯＭ产生和释放抑制性化合物用于生产治疗ＲＯＭ介导的对患者皮肤或粘膜的氧化性损伤的药物的用途，所述药物在药学可接受载体中包含有效剂量的ＲＯＭ产生和释放抑制性化合物，所述药物局部给予其皮肤或粘膜遭受ＲＯＭ介导的氧化性损伤的患者。

【技术特征摘要】
US 1999-1-8 09/227,8011.一种ROM产生和释放抑制性化合物用于生产治疗ROM介导的对患者皮肤或粘膜的氧化性损伤的药物的用途，所述药物在药学可接受载体中包含有效剂量的ROM产生和释放抑制性化合物，所述药物局部给予其皮肤或粘膜遭受ROM介导的氧化性损伤的患者。2.权利要求1的用途，其中对所述患者的皮肤或粘膜的所述ROM介导的氧化性损伤为一种病毒性疾病，它选自唇疱疹、生殖器疱疹、带状疱疹和水痘带状疱疹。3.权利要求1的用途，其中对所述患者的皮肤或粘膜的所述ROM介导的氧化性损伤起因于一种选自以下的损害细菌感染、真菌感染、化疗诱导的粘膜炎、放疗诱导的粘膜炎、光照性皮炎、热灼伤、裂伤和美容外科手术。4.权利要求1的用途，其中所述ROM产生和释放抑制性化合物选自组胺、二盐酸组胺、二磷酸组胺、其它组胺盐、组胺酯、组胺前体药物、组胺受体激动剂、血清素和5HT激动剂。5.权利要求1的用途，其中所述ROM产生和释放抑制性化合物是一种促进储存的内源性组胺释放的化合物。6.权利要求5的用途，其中所述促进储存的内源性组胺释放的化合物选自IL-3、视黄酸、9-顺式-视黄酸、全-反式-视黄酸和变应原。7.一种组合物，它在适于局部给药的药学可接受载体中包含有效剂量的抑制ROM酶性产生或释放的化合物。8.权利要求7的组合物，其中所述化合物选自组胺、二盐酸组胺、二磷酸组胺、其它组胺盐、组胺酯、组胺前体药物、组胺受体激动剂、血清素和5HT激动剂。9.权利要求7的组合物，其中所述化合物是一种促进储存的内源性组胺释放的化合物。10.权利要求9的组合物，其中所述促进储存的内源性组胺释放的化合物选自IL-3、视黄酸、9-顺式-视黄酸、全-反式-视黄酸和变应原。11.权利要求7的组合物，其中所述药学可接受载体为一种美容品。12.权利要求11的组合物，其中所述药学可接受载体为一种防晒品。13.权利要求11的组合物，其中所述药学可接受载体为一种牙膏。14.权利要求11的组合物，其中所述药学可接受载体为一种肥皂。15.权利要求11的组合物，其中所述药学可接受载体为一种伤口敷料。16.权利要求11的组合物，其中所述药学可接受载体为一种喷雾剂。17.权利要求11的组合物，其中所述药学可接受载体为一种漱口水。18.权利要求11的组合物，其中所述药学可接受载体为一种经皮贴剂。19.一种制备组合物的方法，所述组合物用于局部给予抑制酶性产生的ROM产生和释放的化合物，该方法包括以下步骤提供一种药学可接受的载体和一种选自以下的化合物组胺、二盐酸组胺、二磷酸组胺、其它组胺盐、组胺酯、组胺前体药物、组胺受体激动剂、血清素和5HT激动剂，所述化合物的浓度有效治疗由皮肤病引起的ROM介导的皮肤损伤，所述皮肤病选自唇疱疹、生殖器疱疹、带状疱疹、水痘带状疱疹、细菌感染、化疗诱导的粘膜炎、放疗诱导的...

【专利技术属性】
技术研发人员：KR格尔森，
申请(专利权)人：马克西姆药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]