在受试者中治疗肿瘤形成的方法，所述方法包括用治疗学上有效量的式Ⅱ化合物治疗受试者 ＊＊＊ Ⅱ 其中Ｒ↑［２］是低级卤代烷基；其中Ｒ↑［３］是氢（ｈｙｄｒｉｄｏ）；并且其中Ｒ↑［４］是在可取代的位置上由一个或多个选自以下的基团任选取代的苯基：卤代、低级烷硫基、低级烷磺酰基、氰基、硝基、低级卤代烷基、低级烷基、羟基、低级链烯基、低级羟烷基、羧基、低级环烷基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、低级烷氧基羰基、氨基羰基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氨磺酰基、五或六元的杂环和氨基；或其药学上可接受的盐或衍生物。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利
这项专利技术涉及肿瘤形成的预防和治疗领域。更具体地说，这项专利技术涉及应用环加氧酶-2抑制剂或其衍生物预防和治疗肿瘤形成。本专利技术背景前列腺素在炎症过程中起主要的作用，并且前列腺素的产生，尤其是PGG2，PGH2和PGE2产生的抑制已是抗炎症药物发现的共同目标。然而，在减轻与炎症过程有关的前列腺素诱导的疼痛和肿胀中有效的普通非甾体类抗炎药物(NSAID’s)也影响与炎症过程无关的其他的前列腺素调节过程。因此，大剂量使用最常用的NSAID’s能产生严重的副作用，包括威胁生命的溃疡，结果限制了它们的治疗潜力。对NSAID’s可选择的是使用皮质类固醇类，它也产生不利的作用，尤其是涉及到长期治疗时。已发现NSAID’s通过抑制人类花生四烯酸/前列腺素路径中的酶来抑制前列腺素的产生，包括环加氧酶(COX)。与炎症有关的一种可诱导的酶(命名为“环加氧酶-2(COX-2)”或“前列腺素G/H合酶II”)的新近发现提供了一个可行的抑制目标，其能更有效地减轻炎症并且产生较少、较轻的不需要的副作用。选择性地抑制环加氧酶-2的化合物已被描述于美国专利号5380738、5344991、5393790、5434178、5474995、5510368和WO文件(documents)WO 96/06840、WO 96/03388、WO96/03387、WO 96/25405、WO 95/15316、WO 94/15932、WO94/27980、WO 95/00501、WO 94/13635、WO 94/20480和WO94/26731中。肿瘤的疾病状态是严重的并且是常常威胁到生命的疾病。这些以快速增殖的细胞生长为特征的肿瘤疾病，一直是全球范围研究的课题，其努力方向为在治疗此类疾病中有效的治疗药剂的鉴定。有效的治疗药剂延长病人的存活期(survivability)、抑制与肿瘤有关的快速增殖的细胞生长、或导致肿瘤的消退。在这一领域中的研究主要集中在鉴定对人和其他哺乳动物有治疗效果的药剂。近来，在肿瘤疾病中已观察到COX-2的存在。见Masanobu Oshima等(细胞，87，803-809(1996))和Michelle Parret等(国际肿瘤学杂志，10，503-507(1997))。苯磺酰胺已被描述为环加氧酶-2抑制剂并且在炎症、关节炎及疼痛的治疗中已显现出希望，在临床前期和临床试验中具有极小的副作用。在美国专利号5466823中已描述了它们在预防结肠癌方面的应用。然而，它们在治疗结肠癌或在治疗或预防其它肿瘤形式方面以前尚未见有描述。本专利技术目的在于应用环加氧酶-2抑制剂治疗和预防肿瘤形成。一种选择性的环加氧酶-2抑制剂和其它肿瘤药剂的联合治疗产生协同作用或者通过减少疗效所需的引起副作用的药剂的浓度，选择性地减少与化学治疗有关的毒副作用。本专利技术详述本专利技术提供了一种治疗和预防肿瘤形成的方法，在需要这种治疗或预防的受试者中产生前列腺素，所述方法包括用治疗有效量的环加氧酶-2抑制剂或其衍生物治疗受试者。术语“治疗”包括肿瘤生长、扩散或转移的部分或全部的抑制，以及肿瘤细胞的部分或全部的破坏。术语“预防”包括在危险个体中既预防临床上明显的肿瘤完全形成的发生，也防止临床前明显的肿瘤形成阶段的发生。根据这一定义也包括了癌细胞发生的预防或者防止或逆转癌前细胞转化为癌细胞的进程。该定义还包括那些有发生肿瘤危险的个体的预防性治疗。术语“治疗学上有效的”意指达到改善疾病严重程度目的的每种药剂的量和每种药剂本身的治疗发生的频率，而避免通常与选择的治疗有关的不利的副作用。对于治疗目的的术语“受试者”包括患有任何一种已知肿瘤的任何人类或哺乳动物受试者，优选人类受试者。对于预防的方法，受试者是任何人或动物受试者，并且优选面临获得源于上皮细胞肿瘤形成危险的人类受试者。受试者可以为由于暴露于致癌剂而有危险者，具有肿瘤形成遗传易感者等。术语“肿瘤形成”包括产生前列腺素或表达环加氧酶的肿瘤形成，包括良性和恶性肿瘤、瘤和息肉。在上述方法中，产生前列腺素的肿瘤包括脑癌、骨癌、来源于上皮细胞的肿瘤(上皮癌)如基底细胞癌、腺癌、胃肠癌如唇癌、口腔癌、食管癌、小肠癌和胃癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌和皮肤癌，如鳞状细胞和基底细胞癌、前列腺癌、肾细胞癌、以及其它已知的影响全身上皮细胞的癌症。优选地，肿瘤选自胃肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌和皮肤癌、如鳞状细胞和基底细胞癌。COX-2抑制剂也能用于治疗放射治疗产生的纤维化。所述方法能用于治疗具有腺瘤性息肉，包括那些有家族性腺癌息肉病(FAP)的受试者。此外，该方法还能用于在有FAP危险的病人中预防息肉的形成。在来源于上皮细胞的肿瘤的预防和治疗中花生四烯酸代谢中环氧加酶路径的抑制剂可以通过多种机制抑制酶的活性。例如，用于此处描述的方法中的抑制剂可以作为一种酶的作用物直接阻断酶的活性。环加氧酶-2选择性抑制剂的应用大大有利于将胃的副作用减至最低，该副作用可发生于非选择性的NSAID’s治疗，尤其是长期预防性治疗时。术语“环加氧酶-2抑制剂”表示一种化合物能够抑制环加氧酶-2，而没有明显的环加氧酶-1的抑制。优选其包括具有低于约0.2μM的环加氧酶-2IC50，并且也具有环加氧酶-2抑制对环加氧酶-1抑制的选择性比率至少为50，更优选至少为100的化合物。更优选所述化合物具有大于约1μM，并且更优选大于10μM的环加氧酶-1IC50。吡唑能够由描述于WO 95/15316、WO 95/15315和WO 96/03385中的方法制备。噻吩类似物能够由描述于WO 95/00501和WO 94/15932中的方法制备。噁唑(oxazoles)能由描述于PCT文件WO 95/00501和WO94/27980中的方法制备。异噁唑能由描述于WO 96/25405中的方法制备。咪唑能由描述于WO 96/03388和WO 96/03387中的方法制备。环戊烯环加氧酶-2抑制剂能由描述于美国专利号5344991和WO95/00501中的方法制备。三苯基化合物能由描述于WO 96/16934中的方法制备。噻唑化合物能由描述于WO 96/03392中的方法制备。吡啶化合物能由描述于WO 96/24584和WO 96/24585中的方法制备。此处提供的方法涉及在肿瘤形成的预防和治疗中环加氧酶-2抑制剂或其衍生物的应用。在优选的实施方案中，环加氧酶-2化合物选自式I的化合物或其药学上可接受的盐 其中A是选自部分不饱和的或不饱和的杂环基和部分不饱和的或不饱和的碳环的取代基；其中R1是选自杂环基、环烷基、环烯基和芳基的至少一个取代基，其中R1在可取代的位置上任选由一个或多个选自下列的基团取代烷基、卤代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羟基、羟烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亚磺酰基、卤代、烷氧基和烷基硫代。其中R2是甲基或氨基；以及R3是一个选自下列的基团氢(hydrido)、卤代、烷基、链烯基、炔基、氧基、氰基、羧基、氰基烷基、杂环氧基、烷氧基、烷基硫代、烷基羰基、环烷基、芳基、卤代烷基、杂环基、环烯基、芳烷基、杂环烷基、酰基、烷基硫代烷基、羟烷本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：K·塞伯特，J·马斯菲尔雷，G·B·戈登，
申请(专利权)人：G·D·瑟尔公司，
类型：发明
国别省市：
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