下式表示的化合物或其可药用盐、药物前体或酯， ＊＊＊ 其中 ｎ和ｔ分别代表０，１或２； Ｒ↑［１］代表氢，１－５个碳原子的烷基，２－５个碳原子的烯基，２－５个碳原子的炔基，１－３个碳原子的羟基烷基，有１－３个烷基和１－３个烷氧基碳原子的烷氧基烷基，１－３个碳原子烷基的氰基烷基，－ＣＨ↓［２］ＣＯＮＨ↓［２］，－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＯＮＨ↓［２］，－ＣＨ↓［２］Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＨ↓［２］，－ＣＨ↓［２］ＳＣＨ↓［３］，－ＣＨ↓［２］Ｓ（Ｏ）ＣＨ↓［３］或－ＣＨ↓［２］Ｓ（Ｏ）↓［２］ＣＨ↓［３］基团； Ｒ↑［２］代表１－５个碳原子的烷基，１－３个碳原子烷基的芳烷基，１－３个碳原子烷基的烷硫基烷基，１－３个碳原子烷基的芳硫基烷基或１－３个碳原子烷基和３－６员环碳原子的环烷基烷基； Ｒ↑［３］代表１－５个碳原子的烷基，５－８员环的环烷基或３－６员环的环烷基甲基； Ｒ↑［４］代表苯并稠合的５－６员环的杂芳基或苯并稠合的５－６员环的杂环基；或 Ｒ↑［４］代表下式基团， ＊＊＊ 其中 Ａ和Ｂ分别代表Ｏ，Ｓ，ＳＯ或ＳＯ↓［２］； Ｒ↑［６］代表氘，１－５个碳原子的烷基，氟或氯； Ｒ↑［７］代表氢，氘，甲基，氟或氯；或 Ｒ↑［４］代表下式基团， ＊＊＊ 其中 Ｚ代表Ｏ，Ｓ或ＮＨ；及 Ｒ↑［９］代表下列基团， ＊＊＊ 其中 Ｙ代表Ｏ，Ｓ或ＮＨ；Ｘ代表一个键，Ｏ或ＮＲ↑［２１］； Ｒ↑［２０］代表氢，１－５个碳原子的烷基，２－５个碳原子的烯基，２－５个碳原子的炔基，１－５个碳原子烷基的芳烷基，５－６员环和１－５个碳原子烷基的杂芳烷基，５－６员环和１－５个碳原子烷基的杂环烷基，２－５个碳原子的氨基烷基，２－５个碳原子烷基的Ｎ－单取代的或Ｎ，Ｎ－双取代的氨基烷基，其中所说取代基为１－３个碳原子的烷基，１－３个碳原子烷基的芳烷基，１－５个碳原子的羧基烷基，１－５个碳原子烷基的烷氧羰基烷基，１－５个碳原子的氰基烷基或２－５个碳原子的羟基烷基； Ｒ↑［２１］代表氢或１－３个碳原子的烷基；或－ＮＲ↑［２０］Ｒ↑［２１］代表５－６员杂环基；及 Ｒ↑［２２］代表１－３个碳原子的烷基或１－３个碳原子烷基的Ｒ↑［２０］Ｒ↑［２１］Ｎ－烷基；及 Ｒ↑［５］代表１－５个碳原子的烷基，２－５个碳原子的烯基，２－５个碳原子的炔基或芳基取代的１－５个碳原子的烷基。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
相关申请本申请是共同所有和未决申请号08/401,838(申请日1995年3月10日)的部分继续申请。
技术介绍
本专利技术涉及逆转录病毒蛋白酶抑制剂，尤其是涉及抑制逆转录病毒蛋白酶如人体免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶的新化合物，组合物和方法。本专利技术尤其涉及磺酰基烷酰氨基羟乙胺磺酰胺蛋白酶抑制剂化合物，组合物和抑制逆转录病毒蛋白酶，预防逆转录病毒感染或逆转录病毒的传播，以及治疗逆转录病毒感染如HIV感染的方法。本专利技术还涉及制备这些化合物的方法以及用于这些制备的中间体。在逆转录病毒复制循环过程中，gag和gag-pol基因转录产物被翻译为蛋白质。接着这些蛋白质通过病毒编码蛋白酶(或蛋白酶)处理产生病毒酶和病毒核的结构蛋白。最普遍的情况是gag前体蛋白被加工成核蛋白，pol前体蛋白被加工成病毒酶如逆转录酶和逆转录病毒蛋白酶。已经表明，用逆转录病毒蛋白酶正确加工前体蛋白酶对传染病毒的装配是必要的。例如，已经表明，在HIV的pol基因蛋白酶区域内的移码突变阻止gag前体蛋白的加工。还表明，通过余留在HIV蛋白酶活动位点内的天冬氨酸的位点直接诱变阻止了gag前体蛋白的加工。因此，人们已经进行过通过抑制逆转录病毒蛋白酶的作用来抑制病毒复制的尝试。逆转录病毒蛋白酶抑制作用一般包括过渡态模拟物，在此逆转录病毒蛋白酶被暴露于模拟化合物，该化合物与gag和gag-pol蛋白质竞相(一般以可逆转方式)与酶结合，因而抑制结构蛋白质的具体加工和逆转录病毒蛋白酶本身的释放。用这种方式可以有效地抑制逆转录病毒复制蛋白酶。已经有人提出了抑制蛋白酶如抑制HIV蛋白酶的几类化合物。例如，WO92/08701，WO93/23368，WO93/23379，WO94/04493，WO94/10136和WO94/14793(所有这些文献在此引作参考)描述了含磺酰基烷酰氨基羟基乙胺，磺酰基烷酰氨基羟基乙基脲，磺酰基烷酰氨基羟乙基磺酰胺和磺酰基烷酰氨基羟乙氨基磺酰胺等排物的逆转录病毒蛋白酶抑制剂。其它这类化合物包括羟基乙胺等排物和还原酰胺等排物。例如，参见EP0 346 847；EP0 342 541；Roberts等人，“Rational Design of Peptide-Based Proteinase Inbibitor”，《科学》(Science)，248，358(1990)；和Erickson等人，”Design Activity，and 2.8 Crystal Structure of a C2Symmetric Inhibitor Complexed toHIV-1 Protease”，《科学》(Science)，249，527(1990)。例如，US5,157,041，WO94/04491，WO94/05639和美国专利申请号08/294,468(申请日1994年8月23日)也描述了含羟基乙胺，羟基乙基脲或羟乙基磺酰胺等排物的逆转录病毒蛋白酶抑制剂，上述文献全部引为参考。其它几类已知的化合物也被用作蛋白水解酶血管紧张肽原酶抑制剂。例如，参见US4,599,198；UK2,184,730；GB2,209,752；EP O 264 795；GB2,200,115和USSIR H725。其中，GB2,200,115，GB2,209,752，EP0 264 795，US SIR H725和US4,599,198公开了含脲羟基乙胺血管紧张肽原酶抑制剂。EP468 641公开了血管紧张肽原酶抑制剂和制备这种抑制剂的中间体，这些抑制剂包括含磺酰胺的羟基乙胺化合物，如3-(叔丁氧羰基)氨基-环己基-1-(苯磺酰基)氨基-2(5)-丁醇。GB2,200,115也公开了含氨磺酰的羟基乙胺血管紧张肽原酶抑制剂，EP0 264 795公开了某些含磺酰氨基的羟基乙胺血管紧张肽原酶抑制剂。但是，众所周知，虽然血管紧张肽原酶和HIV蛋白酶都属于天冬氨酰蛋白酶，这些化合物通常是有效的血管紧张肽原酶抑制剂，但不能预测它们对抑制HIV蛋白酶也有效。专利技术概述本专利技术涉及选择性逆转录病毒蛋白酶抑制化合物，类似物和它们的可药用盐，酯和药物前体。本专利技术化合物以磺酰基烷酰氨基羟基乙胺磺酰胺抑制剂化合物为特征。本专利技术化合物在抑制逆转录病毒蛋白酶如人体免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶方面优于其它化合物。而且，本专利技术还包括抑制逆转录病毒蛋白酶的药物组合物，方法和治疗或预防逆转录病毒感染如HIV感染的方法。本专利技术还涉及制备这种化合物的方法和用于制备的中间体。专利技术详述本专利技术提供了式(I)逆转录病毒蛋白酶抑制化合物及其可药用盐、药物前体或酯， 其中n和t分别代表0，1或2；优选n代表1和t代表1或2；R1代表氢，烷基，烯基，炔基，羟基烷基，烷氧基烷基，氰基烷基，-CH2CONH2，-CH2CH2CONH2，-CH2S(O)2NH2，-CH2SCH3，-CH2S(O)H3或-CH2S(O)2CH3基团；优选R1代表氢，1-5个碳原子的烷基，2-5个碳原子的烯基，2-5个碳原子的炔基，1-3个碳原子的羟基烷基，有1-3个烷基和1-3个烷氧基碳原子的烷氧基烷基，1-3个碳原子烷基的氰基烷基，-CH2CONH2，-CH2CH2CONH2，-CH2S(O)2NH2，-CH2SCH3，-CH2S(O)CH3或-CH2S(O)2CH3基团；更优选R1代表氢，1-3个碳原子的烷基，2-3个碳原子的烯基，2-3个碳原子的炔基或氰基甲基；进一步优选R1代表氢，甲基，乙基或氰基甲基；更进一步优选R1代表甲基或乙基；最优选R1代表甲基；R2代表烷基，芳烷基，烷硫基烷基，芳硫基烷基或环烷基烷基；优选R2代表1-5个碳原子的烷基，1-3个碳原子烷基的芳烷基，1-3个碳原子烷基的烷硫基烷基，1-3个碳原子烷基的芳硫基烷基或1-3个碳原子烷基和3-6员环碳原子的环烷基烷基；更优选R2代表3-5个碳原子的烷基，芳甲基，1-3个碳原子烷基的烷硫基烷基，芳硫基甲基或5-6员环碳原子的环烷基甲基；进一步优选R2代表异丁基，正丁基，CH3SCH2CH2-，苄基，苯硫基甲基，(2-萘硫基)甲基，4-甲氧基苯基甲基，4-羟基苯基甲基，4-氟苯基甲基或环己基甲基；再进一步优选R2代表苄基，4-氟苯基甲基或环己基甲基；最优选R2代表苄基；R3代表烷基，环烷基或环烷基烷基；优选R3代表1-5个碳原子的烷基，5-8员环的环烷基或3-6员环的环烷基甲基；更优选R3代表丙基，异戊基，异丁基，丁基，环戊基甲基，环己基甲基，环己基或环庚基；进一步优选R3代表异丁基或环戊基甲基；R4代表杂芳基或杂环基；优选R4代表苯并稠合的5-6员环的杂芳基或苯并稠合的5-6员环的杂环基；或R4代表下式基团， 其中A和B分别代表O，S，SO或SO2；优选A和B分别代表O；R6代表氘，烷基或卤素；优选R6代表氘，1-5个碳原子的烷基，氟或氯；更优选R6代表氘，甲基，乙基，丙基，异丙基或氟；R7代表氢，氘，烷基或卤素；优选R7代表氢，氘，1-3个碳原子的烷基，氟或氯；更优选R7代表氢，氘，甲基或氟；或R6和R7分别代表氟或氯；优选R6和R7分别代表氟；或R4代表下式基团， 其中Z代表O，S或NH；及R9代表下列基团， 其中Y代表O，S或NH；X代表一个键，O或NR21本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：D·P·格特曼，G·A·德克雷辛佐，J·N·弗雷斯科斯，M·L·瓦奎兹，J·A·斯科尔斯基，B·瓦达斯，S·那加拉雅，J·J·麦多那尔德，
申请(专利权)人：G·D·瑟尔公司，
类型：发明
国别省市：
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