环氧-甾族化合物醛甾酮拮抗剂和血管紧张肽Ⅱ拮抗剂联合治疗用于治疗充血性心衰制造技术

一种组合物，它包含治疗有效量的血管紧张肽Ⅱ受体拮抗剂和治疗有效量的环氧－甾族醛甾酮受体拮抗剂。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利
本专利技术描述的是环氧甾族化合物醛甾酮受体拮抗剂和血管紧张肽II受体拮抗剂的组合物及以利用该组合物来治疗循环疾病，包括心血管疾病如高血压、充血性心衰、心脏肥大、硬变和腹水。本专利技术尤其涉及联合应用含环氧的甾族化合物醛甾酮受体拮抗剂化合物如环氧mexrenone和血管紧张肽II受体拮抗剂化合物治疗疾病。本专利技术背景心衰是全世界范围的主要健康问题，不论是心肌梗塞前引起的心衰，与高血压有关的心脏病引起的心衰，还是原发性心肌炎引起的心衰。在过去的几十年中，症状心衰的发生率一直在持续增长。在临床上，代偿失调性心衰是由形成充血性心衰(CHF)综合征的充血器官和低灌注组织产生的体征和症状构成的。充血主要是由静脉压升高和与饮食中Na+的摄入相比较是不适宜的钠(Na+)排泄引起的并且更重要的是与醛甾酮(ALDO)的循环量相关。Na+的异常滞留发生在整个肾单位的管状上皮细胞，包括存在ALDO受体部位的远端小管的后部分和皮质收集管。ALDO是体内最有效的矿质皮质激素。如名词矿质皮质激素所述，该甾体激素具有调节矿质的活性。它促进Na+不仅在肾脏而且由胃肠道下端及唾液腺和汗腺再吸收，各吸收部位代表典型的ALDO反应组织。在损害钾(K+)和镁(Mg2+)排泄的情况下，ALDO调节Na+和水的吸收。ALDO也能激发在非上皮细胞中的反应。由相对于饮食中Na+的摄入是不适宜的血浆ALDO水平慢性升高所引起的这些反应可能对心血管系统的结构具有不良的结果。因此，ALDO可能促成多原因引起的进行性心衰。多种因子调节ALDO的合成和代谢，其中很多因子是对患心衰的病人有效的。这些因子包括促进ALDO合成的血管紧张肽原酶以及非血管紧张肽原酶依赖性因子(如K+，ACTH)。肝血流通过调节循环ALDO的清除，有助于测定其血浆浓度，这是心衰的重要因素，其特征是心输出量和肝血流减小。血管紧张肽原酶-血管紧张肽-醛甾酮系统(RAAS)是在调节压力/容量体内平衡和在高血压发展中涉及的激素机理之一。随着肾脏中近肾小球细胞分泌血管紧张肽原酶，血管紧张肽原酶-血管紧张肽-醛甾酮系统激活并且以形成血管紧张肽II而告终，血管紧张肽II是该系统的主要活性物质。该八肽，即血管紧张肽II是有效的血管收缩剂并且也产生其它物理作用如刺激醛甾酮分泌，倒塌钠和液体滞留，抑制血管紧张肽原酶分泌，增加交感神经系统的活性，刺激加压素的分泌，引起增强心肌收缩力作用和调节其它激素系统，前面的研究表明，对抗血管紧张肽II在其受体的结合是抑制血管紧张肽原酶-血管紧张肽系统有前途的方法，所得到的该八肽的关键作用是通过与各种组织受体的相互作用调节血管紧张肽原酶-血管紧张肽系统的作用。有几种已知的血管紧张肽II拮抗剂，实际上，其中大多数是肽。由于缺乏口服生物利用度或作用时间短，这些肽化合物的应用是有限的。另外由于从商业上购得的肽类血管紧张肽II拮抗剂(例如沙拉新)具有明显的残余激动剂活性，进一步限制了其治疗作用。已知具有血管紧张肽II拮抗剂特性的非肽类化合物。例如，早期描述的该非肽类化合物包括2-正丁基-4-氯-1-(2-氯苄基)咪唑-5-乙酸的钠盐，如一系列结合试验，功能测定和体内试验中所示，它具有特异性竞争性血管紧张肽II拮抗剂活性。如一系列结合试验，功能测定和体外试验中所示，2-丁基-4-氯-1-(2-硝基苄基)咪唑-5-乙酸也具有特异性竞争性血管紧张肽II拮抗剂活性。已显示，一组1-苄基咪唑-5-乙酸盐衍生物具有竞争性血管紧张肽II拮抗剂选择性。Blankey等在美国专利4,816,463中描述了一组用作抗高血压药的4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并(4，5-C)-四氢-吡啶衍生物，据报道，其中的某些衍生物拮抗被标记血管紧张肽II与鼠肾上腺受体制剂的结合并因此引起神志清醒性高血压鼠平均动脉血压明显降低。其它组非肽类血管紧张素II拮抗剂的特点是其分子具有连接到杂环部分上的二苯基甲基部分。例如，1988年1月20日发行的EP No.253,310中描述了一系列芳烷基咪唑化合物，尤其包括一组二苯基甲基取代的咪唑，作为血管紧张肽II拮抗剂。1989年7月12日发EP No.323,841中描述了四种血管紧张肽II拮抗剂，即二苯基甲基吡咯，二苯基甲基吡唑，二苯基甲基-1，2，3-三唑和二苯基甲基4-取代的4H-1，2，3-三唑，包括化合物3，5-二丁基-4--4H-1，2，4-三唑。Carini等在美国专利4,880,804中描述了一组二苯基甲基苯并咪唑化合物作为血管紧张肽II受体阻滞剂用于治疗高血压和充血性心衰。已知很多醛甾酮受体阻滞药物。例如，螺甾内酯是通过竞争性抑制醛甾酮结合，在盐皮质激素受体上发挥作用的药物。该甾族化合物已用于在肾脏的远端小管阻断醛甾酮依赖性钠转运以便减少水肿并治疗原发性高血压和血醛甾酮过多症。通常，螺甾内酯也用于治疗其它与高醛甾酮血有关的疾病，如肝硬变和充血性心衰。将每天1mg-400mg逐渐增加剂量螺甾内酯给予螺甾内酯不耐受性病人用于治疗与肝硬化有关的腹水。已认识到，心肌纤维化的形成对血管紧张肽II和醛甾酮的循环量是敏感的，并且醛甾酮拮抗剂螺甾内酯抑制动物模型的心肌纤维化，因此将醛甾酮连接到过量胶原蛋白的沉积物上。已表明，螺甾内酯抑制动物模型的纤维化，不管是否形成左心室肥大和是否存在高血压。当认为口服给予的钾补充剂或其它无钾方案是不适宜的时，利用每日25mg-100mg剂量范围的螺甾内酯来治疗利尿剂引起的低血钾。先前的研究表明，抑制ACE可通过基本上完全阻断血管紧张肽II的形成来抑制血管紧张肽原酶-血管紧张肽II系统y。在临床上，很多ACE抑制剂用于控制高血压。尽管ACE抑制剂可有效地控制高血压，但通常副作用包括慢性咳嗽，皮疹，味觉丧失，蛋白尿和中性粒细胞减少症。此外，尽管ACE抑制剂可有效地阻断血管紧张肽II的形成，但在某些患心血管病的病人中不能充分地控制醛甾酮的量。例如，尽管接受卡托普利的高血压病人连续抑制ACE，但已观察到，血浆醛甾酮逐渐回到基线水平。对于接受Zofenopril的心梗病人，可观察到类似的作用。该现象称作“醛甾酮脱逸”。通过含环氧基的螺甾内酯衍生物来举例说明另一系列甾族醛甾酮受体拮抗剂。例如，Grob等在美国专利4,559,332中描述了含9α，11α-环氧的螺甾内酯衍生物，作为醛甾酮拮抗剂作用利尿剂。已将这些9α，11α-环氧甾族化合物与螺甾内酯比较用于评估内分泌作用。已进行研究，联合使用醛甾酮拮抗剂和ACF抑制来治疗心衰。已知，血浆醛甾酮量升高的病人，其死亡率高，并且当激活血管紧张肽原酶血管紧张肽-醛甾酮系统(RAAS)引起CHF时，醛甾酮量增加。常规使用利尿剂可以进一步提高醛甾的水平。ACE抑制剂连续抑制血管紧张肽II产生，但仅发挥轻度和短暂的抗醛甾酮作用。已提出，联合使用ACE抑制剂和螺甾内酯可基本上抑制整个RAAS。例如，已将卡托普利和螺甾内酯联合给予监测血压下的行动自如的病人。在90名病人的研究中，联合给予卡托普利和螺甾内酯并发现控制顽固性CHF是有效的且无严重的低血钾事件。据报道，在患充血性心衰的16名病人中，13人联合使用螺甾内酯和ACE抑制剂时是高度有效的。已报道了接受螺甾内酯和ACE抑制剂联合治疗病人的临床改本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：J·C·阿勒桑德尔，J·R·舒，R·J·高尔茨斯基，
申请(专利权)人：G·D·瑟尔公司，
类型：发明
国别省市：