前列腺烷衍生物及其与抗生素结合在治疗细菌感染中的用途制造技术

通式Ⅰ和Ⅰａ的前列腺烷衍生物以及当Ｒ↑［１］代表氢原子时该衍生物与生理上可接受的碱形成的盐在制备用于治疗细菌引起的脑膜炎的药物中的用途， ＊＊＊ 其中 Ｘ↑［１］是－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－，反－ＣＨ＝ＣＨ－或－Ｃ≡Ｃ－， Ｘ↑［２］是有１－６个碳原子的直链或支链饱和烃链， Ｘ↑［３］是－Ｏ－或－ＣＨ↓［２］－， Ｘ↑［４］是－ＣＨ↓［２］－或－（ＣＨ↓［２］）↓［３］－， Ｘ↑［５］是氢原子或－Ｃ≡Ｃ－Ｒ↑［２］－， Ｒ↑［１］是氢原子，有１－６个碳原子的烷基，有５或６个碳原子的环烷基，或苯基， Ｒ↑［２］是有１－６个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和烃链， Ｒ↑［３］是氢原子，有１－４个碳原子的酰基，或苄基， Ｒ↑［４］是氢原子或甲基； －Ｏ－Ｒ↑［３］－为α－或β－构型。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及前列腺烷衍生物在治疗细菌引起的脑膜炎的药物制备中的应用，还涉及前列腺烷衍生物与抗生素的结合使用。尽管在抗菌治疗方面已经有很大进步，但细菌脑膜炎造成的死亡率仍然很高(M.N.SCHWARTZ(1984)，“细菌脑膜炎出现情况最多的脑膜炎(Bacterial meningitismore involved than just the meningitis)”。N.Engl.J.Med.，311912-914)。肺炎球菌是最常见的成人脑膜炎的病因，并且使25-30％患者死亡。临床观察结果表明，颅内压(ICP)增加，脑水肿的形成和脑血管炎决定了脑膜炎的致命过程(H.-W.PFISTER(1989)“成人复杂的化脓性脑膜炎血管炎和颅内压增加引起的持续高死亡率(Complicated purulentmeningitis of the adultpersisting high mortality caused byvasculitis and increased intracranial pressure)”，Nervenarzt，60249-254)。细菌脑膜炎的炎性变化是细胞因子如TNF介导的。科研在患有肺炎脑膜炎的人体中测到TNF。(K.J.TRACEY(1994)，“肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosiss factor-alpha)”于细胞因子手册(The cytokinehandbook)A.THOMSON，eds.Academic Press London，pp.289-304；及T.P.LEIST等人(1988)，“患细菌而非病毒脑膜炎期间脑脊髓液中的肿瘤坏死因子α(Tumor necrosiss factor alpha in cerebrospinal fluid duringbacterial，but not viral，meningitis)”。对鼠模型传染和患者的评估(Evaluation in murine model infections and in patients)。《实验医学杂志(J.Exp.Med.)》，167(5)1743-1748)。脑池内TNF增加之后造成CSF脑脊液淋巴细胞增多和脑水肿(K.SAUKKOMEN等人(1990)，“细胞因子在产生炎症和在实验性革兰阳性脑膜炎中使组织损坏中的作用(Therole of cytokines in the generation of inflammation and tissue damagein experimental gram positive meningitis)”。《实验医学杂志(J.Exp.Med.)》，171(2)439-448)。EP0011591描述了前列腺烷衍生物及其制备方法。这些前列腺烷衍生物是从前列环素(PGI2)衍生的化合物。它们含有一个替代前列环素中9-醚-氧原子的亚甲基。前列腺烷衍生物被用于治疗多种疾病，其对于心血管和血栓聚集的抑制作用尤为重要。前列腺烷衍生物作为药物的用途是从EP0011591知道的。该申请描述了用其降低末梢，动脉和冠状血管阻力，抑制血小板聚集，破坏血小板血栓，保护心肌细胞(cytoprotection)，以及在不减少心脏输出(能力)和冠状动脉血流供应的同时降低全身血压；治疗中风，预防和治疗冠心病，冠状动脉血栓形成，心肌梗塞形成，动脉末梢疾病，动脉硬化和血栓形成，治疗休克，抑制支气管狭窄，抑制胃酸分泌和保护胃粘膜细胞和肠粘膜细胞；抗过敏性质，肺血管阻力和肺部血压，促进肾血流动，用其代替肝素或作为辅剂用于血滤(haemofiltration)透析，血浆储藏，特别是血小板储藏，抑制劳动产生的疼痛，治疗妊娠毒血症，抗增生作用和增加脑血管流动。EP0055208，EP0099538和EP0119949描述了与上述前列腺烷衍生物有类似性质的carbacyclin衍生物。EP0084856还描述了已经用于抑制血小板聚集，降低全身血压或用于治疗胃溃疡目的的其它前列腺烷衍生物，尤其提到用heraprost。前列腺烷衍生物在治疗免疫反应方面的用途已在多种刊物上发表，例如，在EP0011591中尤其阐述了抗过较性治疗。EP0055208特别阐述了carbacyclin衍生物的抗敏作用。H.J.GRUNDMANN等人在“传染病杂志(J.Infect.Dis)”，1651-5(1992)上发表的文章详细描述了前列腺烷衍生物，即伊洛前列素在治疗败血性休克方面的用途。DE4104607提到用前列腺烷衍生物治疗AIDS和糖尿病。K.SLIWA等人在“感染和免疫(Infection and Immunity)”，593846-3848(1991)上发表文章谈到用伊洛前列素治疗脑型疟疾。本专利技术的目的是进一步指出前列腺烷衍生物的用途，而且还提供将前列腺烷衍生物与抗生素结合使用。我们惊喜地发现，通式I和Ia的前列腺烷衍生物，以及当R1代表氢原子时该衍生物与生理上可接受的碱形成的盐，可用于(药物制备)细菌引起的脑膜炎的任选的辅助治疗中， 其中X1是-CH2-CH2，反-CH＝CH-或-C≡C-，X2是有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃链，X3是-O-或-CH2-，X4是-CH2-或-(CH2)3-，X5是氢原子或-C≡C-R2，R1是氢原子，有1-6个碳原子的烷基，有5或6个碳原子的环烷基，或苯基，R2是有1-6个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和烃链，R3是氢原子，有1-4个碳原子的酰基，或苄基，R4是氢原子或甲基，-O-R3-为α-或β-构型。优选将其中X1是反-CH＝CH-，X2是有2-4个碳原子的直链或支链饱和烃链，X3是-CH2-，X4是-CH2-，X5是-C≡C-R2-，R1是氢原子，有1-3个碳原子的烷基，或苯基，R2是有1-3个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和烃链，R3是氢原子，有2个碳原子的酰基，及R4是氢原子；-O-R3-为α-或β-构型。本专利技术上述通式I前列腺烷衍生物，以及当R1代表氢原子时该衍生物与生理上可接受的碱形成的盐，用于(药物制备)细菌引起的脑膜炎的任选的辅助治疗。特别优选将其中X1是反-CH＝CH-，X2是甲基亚乙基，其中甲基键连到亚乙基的第一个碳原子上，亚乙基的第一碳原子面对基团R1，X3是-CH2-，X4是-CH2-，X5是-C≡C-R2-，R1是氢原子或甲基，R2是甲基或乙基，R3是氢原子或甲酰基，及R4是氢原子；-O-R3-为α-或β-构型。本专利技术上述通式I前列腺烷衍生物，以及当R1代表氢原子时该衍生物与生理上可接受的碱形成的盐，用于(药物制备)细菌引起的脑膜炎的任选的辅助治疗。特别优选将其中X1是反-CH＝CH-，X2是甲基亚乙基，其中甲基键连到亚乙基的第一个碳原子上，亚乙基的第一碳原子面对基团R1，X3是-CH2-，X4是-CH2-，X5是-C≡C-R2-，R1是氢原子，R2是甲基，R3是氢原子，及R4是氢原子；-O-R3-为α-或β-构型。本专利技术上述通式I前列腺烷衍生物，及其与生理上可接受的碱形成的盐，用于细菌引起的脑膜炎的任选的辅助治疗。这种化合物被称为“伊洛前列素”，系统命名为5-(E)-(1S，5S，6R)-7-羟基-6双环本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：P·舒尔茨，J·维伯，K·安格斯伍姆，
申请(专利权)人：舍林股份公司，
类型：发明
国别省市：