异羟肟酸类化合物、制备方法及其用途技术

本发明专利技术公开了一种异羟肟酸类化合物、制备方法及其用途。本发明专利技术的化合物含喹诺酮类化学结构，其可以进入细胞，抑制细胞内的HDAC活性，增强乙酰化组蛋白和周期相关蛋白P21的表达，最终导致肿瘤细胞生长受抑制，并且其效果优于SAHA，为临床用药提供了一种新的选择。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种异羟肟酸类化合物、制备方法及其用途，尤其涉及一种含喹诺酮类化学结构的异羟肟酸类化合物、制备方法及其用途。
技术介绍
在机体中控制细胞生长的基因失活是肿瘤发生的一个标志。引起基因失活的外遗传机制主要包括DNA甲基化，组蛋白去乙酰化和染色质高级结构中其他成分的修饰。这些修饰改变染色质构型，导致基因转录调节发生变化，基因转录的失调引起细胞增殖失常，从而致肿瘤。40年前，Allfrey等就认识到组蛋白的乙酰化过程和真核细胞基因转录调控密切相关(Allfrey VG,Faulkner R,Mirsky AE.Acetylation and methylation of histones and their possible role in the regulation of RNA synthesis[J].Proc Natl Acad Sci USA,1964,51:786-794)。组蛋白的乙酰化对于真核细胞的转录调控起核心作用。组蛋白的乙酰化修饰发生在N-端进化保守的赖氨酸残基的ε-氨基上，在H3和H4上的修饰较H2A和H2B更为普遍，比较重要的乙酰化位点是H3上的Lys9和Lys14,以及H4上的Lys5,Lys8，Lys12及Lys16。组蛋白乙酰化转移酶(HATs)的乙酰化作用使组蛋白N端赖氨酸的氨基乙酰化，氨基上的正电荷被消除；DNA分子本身所带有的负电荷利于DNA构象的展开，核小体的结构变得松弛，有利于转录因子和协同转录活化子与DNA分子的接触。组蛋白的乙酰化可以激活特定基因转录表达；而组蛋白的去乙酰化不利于特定基因(如：Rb,p21,p27)的表达。组蛋白的乙酰化和去乙酰化成为特定基因表达的切换开关(Thiagalingam S,Cheng KH,Lee HJ,et al.
Histonedeacetylases:unique players in shaping the epigenetic histone code[J].Ann N Y Acad Sci,2003,983:84-100)。组蛋白的乙酰化受一对功能相互拮抗的蛋白酶组蛋白乙酰化转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)调控。在正常细胞中，这一对酶处于动态平衡状态。一般情况下，组蛋白乙酰化水平增强与基因转录活性增强有关，而乙酰化水平过低与基因表达抑制有关(Forsberg EC,Bresnick EH.Histone acetylation beyond promoters:long-range acetylation patterns in the chromatin world[J].Bioessays,2001,23(9):820-830)。在几种类型的肿瘤细胞中发现编码HAT和HDAC基因的参与和突变，编码HAT的基因易于易位，扩增，过量表达或点突变。HDAC过度表达并被转录因子募集，导致特定基因的不正常抑制，从而导致肿瘤和其他疾病。抑制HDAC的活性将引起许多癌细胞的生长抑制，细胞分化和凋亡(Somech R,Izraeli S,J Simon A.Histone deacetylaseinhibitors–a new tool to treat cancer[J].Cancer Treat Rev,2004,30(5):461-472)。HDAC已成为目前抗肿瘤药物研发领域最新和最热门的靶标。由于人们尚未得到人类组蛋白去乙酰化酶的晶体结构，对HDAC的研究是在组蛋白去乙酰化酶类似蛋白HDLP的基础上进行的。根据与酵母中组蛋白的同源性，人类HDAC家族可以分为三类：第Ⅰ类包括HDAC 1、2、3、8，只存在于细胞核中；第Ⅱ类包括HDAC 4～7、HADC 9～11，在信号转导过程中穿梭于细胞核和细胞质之间；第Ⅲ类与前两类有很大的区别，其活性不依赖Zn2+,而是依赖辅酶I(NAD)，与酵母的sir2同源，至少有7种亚型，它不能被Ⅰ、Ⅱ类HDAC抑制剂所抑制(MacDonald JL,Roskams AJ.Epigenetic regulation of nervous system development by DNA methylation and histone deace-tylation[J].PNeurobiol,2009,88:170-183)。其中第Ⅰ类HDAC对基因调节和肿瘤发生密切相关，现已证明四种亚型直接参与基因表达和抑癌因子活性的调控，在肿
瘤细胞增殖中发挥重要作用。目前已经研究开发的HDAC抑制剂可分为五大类：(1)异羟肟酸类化合物，功能基团为羟肟酸，代表物TSA、SAHA、LAQ824(Curtin ML,Garland RB,Heyman HR,et al.Succinimide hydroxamic acids as potent inhibitors of histone deacetylase[J].Bioorg Med Chem Lett,2002,12(20):2919-2923；Atadja P,Hsu M,Kwon P,et al.Moleculer and cellular basis for the anti-proliferative effects of the HDAC inhibitor LAQ824.Novartis Found Symp,2004,259:249-266)已进入二期临床研究。(2)含2-氨基-8-氧-9,10-环氧癸酰基或不含有该基团的环四肽，如FK-228。(3)苯甲酰胺类化合物，代表物MS-275已进入临床研究。(4)短链脂肪酸类，如丁酸和苯丁酸。(5)其他类，该类HDAC抑制剂不具有一般HDAC抑制剂的结构特征，但都含有抑制HDAC活性要求的一些或全部的结构亚单位。下述结构式为以上几类HDAC抑制剂的代表化合物。理想的HDAC抑制剂应具备以下特征：抑制HDAC酶活性，使HDAC从靶基因启动子解离，促进HAT定位于靶基因启动子。HDAC抑制剂的作用机制是通过抑制HDAC，阻断由于HDAC募集功能紊乱而导致的基因表达受抑，通过改变组蛋白的乙酰化程度来改变染色质结构，从而调控基因表达治疗癌症。它通过诱导肿瘤细胞的生长停滞、分化或凋亡对治疗血液系统肿瘤和实体瘤疗效显著。HDAC抑制剂具有肿瘤特异性，对增殖和静止的变异细胞均有细胞毒作用，而正常细胞对它有10倍以上的耐受，不会引起正常细胞的生长停滞和凋亡。而且HDAC抑制剂临床用量远低于人体最大耐受量，对机体的毒性较低。HDAC抑制剂的开发利用已成为肿瘤治疗的一个新热点。异羟肟酸类化合物是目前研究最为广泛的一类HDAC抑制剂，该类抑制剂作用机制明确，抑制作用较强，有效剂量为纳摩尔级。其中Vorinostat(SAHA)是最早上市(于2006年上市)的异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。其它的异羟肟酸类化合物如：Pyroxamide、ITF-2357、CBHA、PXD-01、LBH-589和LAQ824等正在进行临床研究。常规的异羟肟酸类HDAC抑制剂主要由环、脂肪链和异羟肟酸三部分组成，他们分别为表面识别区、连接区和锌本文档来自技高网...

【技术保护点】
如通式(Ⅰ)所示的异羟肟酸类化合物及其对映异构体、非对映异构体、溶剂化物或可药用盐：其中，R1选自可任意被1或2个卤素原子或甲氧基取代的C1‑4烷基，C2‑4链烯基，C3‑6环烷基，双环[1,1,1]戊‑1‑基‑1,1‑二甲基炔丙基，3‑氧杂环丁烷基，2‑羟基乙基，甲氧基，氨基，甲氨基，乙氨基，二甲氨基，或可任意被1或2个卤素原子或甲氧基取代的苯基；R2选自氢，氨基，卤素，甲基，C1‑4烷氨基，二(C1‑4烷基)氨基，羟基，C1‑4烷氧基，巯基，C1‑4烷硫基或芳硫基；R3选自氢，卤素，氨基、羟基、巯基或甲氧基；R4选自氢，卤素，可任意被1或2个卤素原子或甲氧基取代的C1‑4烷基，硝基，氨基，甲氧基，1‑取代环丙烷基，哌嗪基，N‑甲基哌嗪基，2‑甲基哌嗪基，3‑甲基哌嗪基，3,5‑二甲基哌嗪基，吡咯基，3‑氨基吡咯基，甲基吡咯基或含有氮原子的双杂环基；或者R3与R4一起形成以下结构：式中，R11选自氢，C1‑4烷基，卤素，氨基、羟基、巯基或甲氧基；R5选自氢，卤素，羟基，C1‑4烷基，C2‑3链烯基，C2‑3炔基，C1‑4烷氧基或C1‑4烷氨基；或者R5与R1一起形成以下结构：式中,R6为氢，甲基或甲酰基；R7为氢或C1‑4烃基；R8为氢或C1‑4烃基；A为C或N；X为共价键或C1‑7的烷撑基；Y为下列结构之一：Z为C1‑9撑基，该撑基为线性的或环状的，可以含有至少一个取代基，其取代基选自卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、氨基烷基、烷基氨基、酰基、酰胺基、硫代烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、羧基、苯基或杂环取代基。...

【技术特征摘要】
1.如通式(Ⅰ)所示的异羟肟酸类化合物及其对映异构体、非对映异构体、溶剂化物或可药用盐：其中，R1选自可任意被1或2个卤素原子或甲氧基取代的C1-4烷基，C2-4链烯基，C3-6环烷基，双环[1,1,1]戊-1-基-1,1-二甲基炔丙基，3-氧杂环丁烷基，2-羟基乙基，甲氧基，氨基，甲氨基，乙氨基，二甲氨基，或可任意被1或2个卤素原子或甲氧基取代的苯基；R2选自氢，氨基，卤素，甲基，C1-4烷氨基，二(C1-4烷基)氨基，羟基，C1-4烷氧基，巯基，C1-4烷硫基或芳硫基；R3选自氢，卤素，氨基、羟基、巯基或甲氧基；R4选自氢，卤素，可任意被1或2个卤素原子或甲氧基取代的C1-4烷基，硝基，氨基，甲氧基，1-取代环丙烷基，哌嗪基，N-甲基哌嗪基，2-甲基哌嗪基，3-甲基哌嗪基，3,5-二甲基哌嗪基，吡咯基，3-氨基吡咯基，甲基吡咯基或含有氮原子的双杂环基；或者R3与R4一起形成以下结构：式中，R11选自氢，C1-4烷基，卤素，氨基、羟基、巯基或甲氧基；R5选自氢，卤素，羟基，C1-4烷基，C2-3链烯基，C2-3炔基，C1-4烷氧基或C1-4烷氨基；或者R5与R1一起形成以下结构：式中,R6为氢，甲基或甲酰基；R7为氢或C1-4烃基；R8为氢或C1-4烃基；A为C或N；X为共价键或C1-7的烷撑基；Y为下列结构之一：Z为C1-9撑基，该撑基为线性的或环状的，可以含有至少一个取代基，其取代基选自卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、氨基烷基、烷基氨基、酰基、酰胺基、硫代烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、羧基、苯基或杂环取代基。2.根据权利要求1所述的化合物及其对映异构体、非对映异构体、溶剂化物或可药用盐，其特征在于：R1为可任意被1或2个卤素原子或甲氧基取代的C1-3烷基，乙烯基，C3-4环烷基或可任意被1或2个卤素原子或甲氧基取代的苯基；R2为氢，氨基，卤素，甲基，羟基或甲氧基；R3为氢，卤素或甲氧基；R4为氢，卤素，C1-3烷基，哌嗪基，N-甲基哌嗪基，2-甲基哌嗪基，3-甲基哌嗪基，3,5-二甲基哌嗪基，吡咯基或甲基吡咯基；或者R3与R4一起形成以下结构：R5为氢，卤素，羟基，C1-4烷基或C1-4烷氧基；或者R5与R1一起形成以下结构：R6为氢或甲基；R7为氢或C1-4烷基；R8为氢或C1-4烷基；A为C或N；X为共价键或C1-2的烷撑基；Y为Z选自以下结构之一：3.根据权利要求1所述的化合物及其对映异构体、非对映异构体、溶剂化物或可药用盐，其特征在于，所述的通式(Ⅰ)所示的异羟肟酸类化合物选
\t自以下通式化合物：式(Ⅱ)、(Ⅷ)和(Ⅺ)中，R1、R2、R3、R4、R5、A的定义与权利要求1相同。4.根据权利要求1所述的化合物及其对映异构体、非对映异构体、溶剂化物或可药用盐，其特征在于，所述的通式(Ⅰ)所示的异羟肟酸类化合物选自以下化合物：1-乙基-7-甲基-N-(4-(2-羟胺-2-氧代亚乙基)-环己基)-4-氧代-1,4-
\t二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺；7-氯-6-氟-1-环丙基-N-(4-(2-羟胺-2-氧代亚乙基)-环己基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；7-氯-6-氟-1-乙基-N-(4-(2-羟胺-2-氧代亚乙基)-环己基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；9-氟-N-(4-(2-羟胺-2-氧代亚乙基)-环己基)-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-3,7-二氢-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-甲酰胺；(3S)-9-氟-N-(4-(2-羟胺-2-氧代亚乙基)-环己基)-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-3,7-二氢-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-甲酰胺；6,8-二氟-1-(2-氟乙基)-N-(4-(2-羟胺-2-氧代亚乙基)-环己基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；9，10-二氟-N-(4-(2-羟胺-2-氧代亚乙基)-环己基)-3-甲基-7-氧代-3,7-二氢-2H-[1,4]嗪并[2,3,4-ij]喹啉-6-甲酰胺；5-乙基-N-(4-(2-羟胺-2-氧代亚乙基)-环己基)-8-氧代-5,8-二氢-[1,3]二氧戊环并[4,5-G]喹啉-7-甲酰胺；6-氟-1-(4-氟苯基)-N-(4-(2-羟胺-2-氧代亚乙基)-环己基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺；N-(4-(羟基胺甲酰基)苄基)-1-乙基-7-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺；N-(4-(羟基胺甲酰基...

【专利技术属性】
技术研发人员：张萧洁，余飞江，王学超，姬建新，
申请(专利权)人：成都地奥九泓制药厂，
类型：发明
国别省市：四川;51