芳基磷氧化合物的晶型、制备方法及用途技术

本发明专利技术涉及一种芳基磷氧化合物的多晶型及其二水合物晶型、其制备方法及用途，该结晶态的芳基磷氧化合物及其二水合物晶体可用作EGFR和/或ALK抑制剂，并且该二水合物晶体有较好的稳定性，不具有引湿性。不具有引湿性。

【技术实现步骤摘要】
芳基磷氧化合物的晶型、制备方法及用途


[0001]本专利技术属于医药化学领域，具体涉及一种药用芳基磷氧化合物及其二水合物的晶型、其制备方法及其用途。

技术介绍

[0002]蛋白激酶代表一大家族蛋白质，其在多种细胞过程的调控中以及细胞功能的维持控制中起着重要作用。它们包括增殖，凋亡，细胞骨架重排，分化，发育，免疫反应，神经系统功能和传导。另外，许多疾病和(或)机能紊乱与一种或多种激酶的活性失常，异常或失调相关。
[0003]肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，一般分为小细胞肺癌(Small Cell Lung Cancer，SCLC)和非小细胞肺癌(Non
‑
Small Cell Lung Cancer，NSCLC)两大类，但无论从地域区分中国还是全球，肺癌都是排在第一位。其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌总数的80％以上，严重威胁着人类健康(中国肺癌杂志[J]，2012 Feb 20；15(2):106
–
111)。
[0004]EGFR(epidermal growth factor receptor，EGFR)全名为表皮生长因子受体，是一种广泛分布于人体各种组织细胞膜上的具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白。EGFR的突变和异常激活与多种肿瘤如非小细胞肺癌、乳腺癌、食管癌等肿瘤的发生发展、恶性程度、转移等密切相关。大部分的非小细胞肺癌(Non
‑
small
‑
celllung cancer，NSCLC)患者存在EGFR过量表达，在亚洲非小细胞肺癌人群中(尤其是中国人群)，大概有40～50％属于EGFR突变，因此对EGFR的抑制能显著提高NSCLC患者的生存期。EGFR的常见突变可以分为两大类，一类是药物敏感突变，即突变后可以使用抗肿瘤靶向药物，例如19外显子缺失、21外显子L858R突变；另一类是耐药突变，即突变后对某种抗肿瘤靶向药物耐药，例如T790M突变、C797S突变。第一代EGFR小分子抑制剂药物吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)和埃克替尼(Icotinib)在携带EGFR敏感突变的患者中获得了显著的临床疗效，延长了生存期。但获益患者在使用药物几个月后，大部分患者会产生耐药。其中，超过50％的耐药患者是由于EGFR发生了T790M突变产生耐药。第二代EGFR不可逆抑制剂药物阿法替尼(Afatinib)和来那替尼(Neratinib)虽然在临床前研究获得较好的结果，但对野生型EGFR(EGFRWT)缺乏选择性，具有较大皮肤毒性等副作用。第三代克服EGFR T790M耐药的不可逆抑制剂Osimertinib(AZD9291)，在临床上能够有效治疗表皮生长因子受体T790M突变或对其它EGFR抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌患者。尽管Osimertinib在临床上治疗EGFRT790M突变的非小细胞肺癌取得了较大的成功，但是部分受益患者在经过9～14个月治疗后又出现了耐药的现象(Nature Medicine 2015,21(6),560
‑
562)。经研究发现，高达40％的耐药患者由于(EGFR)C797S点突变导致了Osimertinib耐药。进一步的机制研究表明，(EGFR)C797S的点突变使797位的半胱氨酸转变为丝氨酸，导致Osimertinib无法与靶蛋白形成共价结合，最终引起耐药。目前临床上尚没有一款药物可针对新突变(C797S)有效的EGFR抑制剂。因此，迫切需要新类型，高选择性的EGFR抑制剂来解决(EGFR)C797S点突变导致的药物耐药性等问题。
[0005]间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase，ALK)，又称为ALK酪氨酸激酶受体或CD246，它是人体中由ALK基因编码的活性酶。ALK参与形成的融合基因与非小细胞肺癌等多种肿瘤的发生发展密切相关。在非小细胞肺癌患者中，EML4
‑
ALK(棘皮动物微管相关类蛋白4与间变性淋巴瘤激酶融合基因)等融合型癌基因约占3
‑
7％。因此，开发针对ALK融合基因阳性的蛋白激酶抑制剂具有重要的临床价值另一方面，近年来随着非小细胞肺癌病人的增加和二代测序技术(深度测序)的应用普及，不断有研究者们发现，在有些非小细胞肺癌患者中能同时出现EGFR突变体和ALK基因融合的现象。因此，迫切需要新类型、高选择性的蛋白激酶抑制剂来解决(EGFR)C797S点突变导致的药物耐药性等问题，同时又能解决ALK基因融合和突变。

技术实现思路

[0006]一个或多个实施方式提供了(2
‑
((5
‑
溴
‑2‑
((2
‑
甲氧基
‑5‑
甲基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑5‑
甲基苯基)二甲基氧化磷二水合物的晶体，其具有晶型1，使用Cu
‑
Ka辐射且以2θ角度表示，所述晶型1的X
‑
射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：5.54
±
0.2
°
、11.06
°±
0.2、19.12
°±
0.2和27.90
±
0.2
°
。
[0007]在一个或多个实施方式中，使用Cu
‑
Ka辐射且以2θ角度表示，所述晶型1的X
‑
射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：5.54
±
0.2
°
、11.06
±
0.2
°
、16.15
±
0.2
°
、16.73
±
0.2
°
、17.10
±
0.2
°
、19.12
±
0.2
°
、21.18
±
0.2
°
、24.16
±
0.2
°
、26.27
±
0.2
°
、26.48
±
0.2
°
、27.90
±
0.2
°
和33.64
±
0.2
°
。
[0008]在一个或多个实施方式中，使用Cu
‑
Ka辐射且以2θ角度表示，所述晶型1的X
‑
射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：5.54
±
0.2
°
、8.50
±
0.2
°
、10.53
±
0.2
°
、11.06
±
0.2...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.(2
‑
((5
‑
溴
‑2‑
((2
‑
甲氧基
‑5‑
甲基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑5‑
甲基苯基)二甲基氧化磷二水合物的晶体，其具有晶型1，使用Cu
‑
Ka辐射且以2θ角度表示，所述晶型1的X
‑
射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：5.54
±
0.2
°
、11.06
°±
0.2、19.12
°±
0.2和27.90
±
0.2
°
；优选地，使用Cu
‑
Ka辐射且以2θ角度表示，所述晶型1的X
‑
射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：5.54
±
0.2
°
、11.06
±
0.2
°
、16.15
±
0.2
°
、16.73
±
0.2
°
、17.10
±
0.2
°
、19.12
±
0.2
°
、21.18
±
0.2
°
、24.16
±
0.2
°
、26.27
±
0.2
°
、26.48
±
0.2
°
、27.90
±
0.2
°
和33.64
±
0.2
°
；优选地，使用Cu
‑
Ka辐射且以2θ角度表示，所述晶型1的X
‑
射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：5.54
±
0.2
°
、8.50
±
0.2
°
、10.53
±
0.2
°
、11.06
±
0.2
°
、11.48
±
0.2
°
、13.00
±
0.2
°
、16.15
±
0.2
°
、16.73
±
0.2
°
、17.10
±
0.2
°
、19.12
±
0.2
°
、19.47
±
0.2
°
、21.18
±
0.2
°
、24.16
±
0.2
°
、26.27
±
0.2
°
、26.48
±
0.2
°
、27.90
±
0.2
°
和33.64
±
0.2
°
；优选地，使用Cu
‑
Ka辐射且以2θ角度表示，所述晶型1的X
‑
射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：5.54
±
0.2
°
、8.50
±
0.2
°
、10.53
±
0.2
°
、11.06
±
0.2
°
、11.48
±
0.2
°
、13.00
±
0.2
°
、16.15
±
0.2
°
、16.73
±
0.2
°
、17.10
±
0.2
°
、18.34
±
0.2
°
、19.12
±
0.2
°
、19.47
±
0.2
°
、21.18
±
0.2
°
、22.21
±
0.2
°
、22.65
±
0.2
°
、23.10
±
0.2
°
、23.49
±
0.2
°
、24.16
±
0.2
°
、26.27
±
0.2
°
、26.48
±
0.2
°
、26.93
±
0.2
°
、27.35
±
0.2
°
、27.90
±
0.2
°
、29.35
±
0.2
°
、32.22
±
0.2
°
、33.64
±
0.2
°
、34.17
±
0.2
°
；更优选地，使用Cu
‑
Ka辐射且以2θ角度表示，所述晶型1的X
‑
射线粉末衍射图谱如图1所示。2.(2
‑
((5
‑
溴
‑2‑
((2
‑
甲氧基
‑5‑
甲基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑5‑
甲基苯基)二甲基氧化磷的无水晶体，其具有晶型2，使用Cu
‑
Ka辐射且以2θ角度表示，所述晶型2的X
‑
射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：5.72
±
0.2
°
、10.24
±
0.2
°
、11.44
±
0.2
°
、15.07
±
0.2
°
、15.09
±
0.2
°
、15.92
±
0.2
°
、16.41
±
0.2
°
、17.07
±
0.2
°
、17.38
±
0.2
°
、18.49
±
0.2
°
、19.49
±
0.2
°
、20.07
±
0.2
°
、21.59
±
0.2
°
、22.41
±
0.2
°
、23.25
±
0.2
°
、23.55
±
0.2
°
和25.19
±
0.2
°
；优选地，使用Cu
‑
Ka辐射且以2θ角度表示，所述晶型2的X
‑
射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：5.72
±
0.2
°
、10.24
±
0.2
°
、11.44
±
0.2
°
、15.07
±
0.2
°
、15.09
±
0.2
°
、15.92
±
0.2
°
、16.41
±
0.2
°
、17.07
±
0.2
°
、17.38
±
0.2
°
、18.49
±
0.2
°
、18.71
±
0.2
°
、19.49
±
0.2
°
、20.07
±
0.2
°
、21.59
±
0.2
°
、22.41
±
0.2
°
、23.05
±
0.2
°
、23.25
±
0.2
°
、23.55
±
0.2
°
、24.71
±
0.2
°
、25.19
±
0.2
°
、26.36
±
0.2
°
、27.22
±
0.2
°
、27.51
±
0.2
°
、28.45
±
0.2
°
、29.49
±
0.2
°
和29.95
±
0.2
°
；更优选地，使用Cu
‑
Ka辐射且以2θ角度表示，所述晶型2的X
‑
射线粉末衍射图谱如图2所示。3.(2
‑
((5
‑
溴
‑2‑
((2
‑
甲氧基
‑5‑
甲基
‑4‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑5‑
甲基苯基)二甲基氧化磷的无水晶体，其具有晶型3，使用Cu
‑
Ka辐射且以2θ角度表示，所述晶型3的X
‑
射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：4.86
±
0.2
°
、5.62
±
0.2
°
、6.88
±
0.2
°
、8.16
...

【专利技术属性】
技术研发人员：何鹏，李伯刚，于舟，董光新，李海燕，邓塔，张锐，黄沛，
申请(专利权)人：成都地奥九泓制药厂，
类型：发明
国别省市：