一种新型EGFR降解剂、制备方法、药物组合物及其应用技术

本发明专利技术涉及药物技术领域，提供了一种新型EGFR降解剂、制备方法、药物组合物及其应用。所述化合物具有式Ⅰ结构：。本发明专利技术提供的化合物能够实现EGFR的诱导降解，降解效果较好，安全性较高，且毒副作用较小，可以有效治疗、缓解和/或预防癌症，对研究癌症药物的开发有重要的意义。物的开发有重要的意义。

【技术实现步骤摘要】
一种新型EGFR降解剂、制备方法、药物组合物及其应用


[0001]本专利技术涉及药物
，尤其涉及一种新型EGFR降解剂、制备方法、药物组合物及其应用。

技术介绍

[0002]肺癌已成为20世纪最常见的恶性肿瘤之一，5年相对生存率低于20%。非小细胞肺癌（Non
‑
small cell lung cancer，NSCLC）是一种肺癌，约占所有肺癌的80%
‑
85%。大约10%至50%的非小细胞肺癌患者由表皮细胞生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）激活突变，如外显子19的框内缺失（Ex19del）或外显子21的错义突变（L858R）。EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡密切相关，是治疗非小细胞肺癌的重要靶点。
[0003]表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR
‑
TKIs）可显著改善EGFR（酪氨酸激酶型受体）阳性突变的非小细胞肺癌患者的无进展生存期和总生存期。虽然第一代和第二代EGFR
‑
TKIs对早期肺癌和早期突变具有一定治疗效果，但是第一代和第二代EGFR
‑
TKIs因选择性差等原因，在临床用药上不得不通过加大使用量来达到药物作用的有效浓度，而在加大使用量的同时容易致使人体产生严重的毒副反应，从而引起各种严重的皮肤反应和其他不良反应，例如腹泻、肝毒性等，这些都会对患者的生活质量和依从性产生不利影响，并且不可避免地存在耐药性问题。由于第三代EGFR
‑
TKIs（用于治疗转移性表皮生长因子EGFR T790M突变阳性的非小细胞肺癌）不可逆地与某些突变的EGFR结合，其所需用药浓度相比第一、第二代EGFR
‑
TKIs的用药浓度低约九倍，对人体的皮肤反应和其他副作用相对温和。但是，目前的第三代EGFR
‑
TKIs仍存在耐药性的问题，例如，在使用奥西替尼治疗期间，EGFR第20外显子出现了新的C797S突变，显著降低了药物的治疗效果，因此促进了第四代EGFR
‑
TKIs的开发。
[0004]针对上述耐药缺陷，本专利技术利用靶向蛋白降解嵌合分子(PROTACs)技术构造出第四代EGFR
‑
TKIs PROTACs化合物，其包含三部分功能结构：靶蛋白配体、E3泛素连接酶配体和连接链。它们可以通过靶蛋白配体和E3泛素连接酶配体分别识别靶蛋白和E3泛素连接酶，使靶蛋白多聚泛素化，从而使得靶蛋白被蛋白酶体识别并降解。这种新型的PROTACs化合物与靶蛋白具有一定的结合能力，过表达的蛋白激酶就会被降解掉，受蛋白突变的影响小，降解后的PROTACs化合物可以循环继续降解其他的蛋白激酶，对药物剂量需求小，毒副作用小，故既可以有望克服传统靶向药耐药性，也是将来一个组合疗法的利器，前景值得期待。因此，确定一种新型EGFR降解剂，以实现对EGFR的诱导降解，并降低药物的毒副作用具有重要的意义。

技术实现思路

[0005]本专利技术经过广泛深入的研究，设计、合成了一系列结构新颖、安全性高、毒副作用小的化合物，该化合物可以实现对EGFR的诱导降解，并降低药物的毒副作用，对研究癌症药
物的开发具有重要的意义。
[0006]本专利技术实施例的第一方面，提供了一种具有式Ⅰ结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物：其中，W、Q各自独立地代表碳或氮；Y、Z各自独立地代表碳、氮、氧或硫；A1、A2、A3相同或不相同，且各自独立地代表取代或不取代的C1‑
C6烷基、取代或不取代的C1‑
C6烷氧基、取代或不取代的C1‑
C6烷硫基、取代或不取代的C1‑
C6烷胺基、取代或不取代的苯基、取代或不取代的五元杂芳基、取代或不取代的六元杂芳基、取代或不取代的C3‑
C7环烷基、取代或不取代的C3‑
C7杂环基、C5‑
C
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螺环、C5‑
C
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桥环、C5‑
C
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杂螺环或C5‑
C
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杂桥环；或者，A1、A2连接代表取代或不取代的C1‑
C6烷基、取代或不取代的C1‑
C6烷氧基、取代或不取代的C1‑
C6烷硫基、取代或不取代的C1‑
C6烷胺基、取代或不取代的苯基、取代或不取代的五元杂芳基、取代或不取代的六元杂芳基、取代或不取代的C3‑
C7环烷基、取代或不取代的C3‑
C7杂环基、C5‑
C
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螺环、C5‑
C
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桥环、C5‑
C
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杂螺环或C5‑
C
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杂桥环；R1、R2、R3相同或不相同，且各自独立地代表氢、氟、氯、溴、碘、乙酰基、醛基、羧基、羟基、氨基、巯基、氰基、取代或不取代的C1‑
C4烷基、取代或不取代的C1‑
C4烷氧基、取代或不取代的C1‑
C4烷硫基、取代或不取代的C1‑
C4烷胺基、取代或不取代的苯基、取代或不取代的五元杂芳基、取代或不取代的六元杂芳基、取代或不取代的C3‑
C7环烷基、取代或不取代的C3‑
C7杂环基；L代表，式中，A4、A5相同或不相同，且各自独立地代表取代或不取代的C1‑
C5烷基、取代或不取代的C1‑
C5烷氧基、取代或不取代的C1‑
C5烷硫基、取代或不取代的C1‑
C5烷胺基、苯基、五元杂芳基、六元杂芳基、C3‑
C7环烷基、C3‑
C7杂环基、C5‑
C
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螺环、C5‑
C
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桥环，C5‑
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杂螺环、C5‑
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杂桥环、、、、或
；K代表CH2、SiH2、NH、PH、O、S、取代的CH2、取代的SiH2、取代的NH或取代的PH；D代表、或或，式中，M代表氢、CH2、SiH2、NH、PH、O、S、、取代的CH2、取代的SiH2、取代的NH或取代的PH；T1、T2、T3、T4相同或不相同，且各自独立地代表氢、取代或不取代的C1‑4烷基、取代或不取代的C1‑4烷氧基、取代或不取代的C1‑4烷硫基、取代或不取代的C1‑4烷胺基。
[0007]本专利技术实施例提供的化合物是一种新型靶向蛋白降解嵌合分子(PROTACs)，可以使EGFR被蛋白酶体识别，实现对EGFR的诱导降解，其通过直接诱导蛋白酶体降解EGFR来降低EGFR活性，对研究癌症药物的开发有重要的意义。
[0008]本专利技术实施例的第二方面，提供了一种具有式Ⅰ结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物的制备方法本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有式Ⅰ结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物：其中，W、Q各自独立地代表碳或氮；Y、Z各自独立地代表碳、氮、氧或硫；A1、A2、A3相同或不相同，且各自独立地代表取代或不取代的C1‑
C6烷基、取代或不取代的C1‑
C6烷氧基、取代或不取代的C1‑
C6烷硫基、取代或不取代的C1‑
C6烷胺基、取代或不取代的苯基、取代或不取代的五元杂芳基、取代或不取代的六元杂芳基、取代或不取代的C3‑
C7环烷基、取代或不取代的C3‑
C7杂环基、C5‑
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螺环、C5‑
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桥环、C5‑
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杂螺环或C5‑
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杂桥环；或者，A1、A2连接代表取代或不取代的C1‑
C6烷基、取代或不取代的C1‑
C6烷氧基、取代或不取代的C1‑
C6烷硫基、取代或不取代的C1‑
C6烷胺基、取代或不取代的苯基、取代或不取代的五元杂芳基、取代或不取代的六元杂芳基、取代或不取代的C3‑
C7环烷基、取代或不取代的C3‑
C7杂环基、C5‑
C
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螺环、C5‑
C
12
桥环、C5‑
C
12
杂螺环或C5‑
C
12
杂桥环；R1、R2、R3相同或不相同，且各自独立地代表氢、氟、氯、溴、碘、乙酰基、醛基、羧基、羟基、氨基、巯基、氰基、取代或不取代的C1‑
C4烷基、取代或不取代的C1‑
C4烷氧基、取代或不取代的C1‑
C4烷硫基、取代或不取代的C1‑
C4烷胺基、取代或不取代的苯基、取代或不取代的五元杂芳基、取代或不取代的六元杂芳基、取代或不取代的C3‑
C7环烷基、取代或不取代的C3‑
C7杂环基；L代表，式中，A4、A5相同或不相同，且各自独立地代表取代或不取代的C1‑
C5烷基、取代或不取代的C1‑
C5烷氧基、取代或不取代的C1‑
C5烷硫基、取代或不取代的C1‑
C5烷胺基、苯基、五元杂芳基、六元杂芳基、C3‑
C7环烷基、C3‑
C7杂环基、C5‑
C
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螺环、C5‑
C
12
桥环，C5‑
C
12
杂螺环、C5‑
C
12
杂桥环、、、、或；K代表CH2、SiH2、NH、PH、O、S、取代的CH2、取代的SiH2、取代的NH或取代的PH；
D代表、或或，式中，M代表氢、CH2、SiH2、NH、PH、O、S、、取代的CH2、取代的SiH2、取代的NH或取代的PH；T1、T2、T3、T4相同或不相同，且各自独立地代表氢、取代或不取代的C1‑4烷基、取代或不取代的C1‑4烷氧基、取代或不取代的C1‑4烷硫基、取代或不取代的C1‑4烷胺基。2.根据权利要求1所述的具有式Ⅰ结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物，其特征在于，当A1、A2、A3分别独立地代表取代的C1‑
C6烷基、取代的C1‑
C6烷氧基、取代的C1‑
C6烷硫基、取代的C1‑
C6烷胺基、取代的苯基、取代的五元杂芳基、取代的六元杂芳基、取代的C3‑
C7环烷基或取代的C3‑
C7杂环基时，取代基为甲基、乙基、羟基、卤素、氨基、甲氧基、二甲基氨基、二乙基氨基中的一个或多个；当A1、A2连接且代表取代的C1‑
C6烷基、取代的C1‑
C6烷氧基、取代的C1‑
C6烷硫基、取代的C1‑
C6烷胺基、取代的苯基、取代的五元杂芳基、取代的六元杂芳基、取代的C3‑
C7环烷基或取代的C3‑
C7杂环基时，取代基为甲基、乙基、羟基、卤素、氨基、甲氧基、二甲基氨基、二乙基氨基中的一个或多个；当R1、R2、R3分别独立地代表取代的C1‑
C4烷基、取代的C1‑
C4烷氧基、取代的C1‑
C4烷硫基、取代的C1‑
C4烷胺基、取代的苯基、取代的五元杂芳基、取代的六元杂芳基、取代的C3‑
C7环烷基或取代的C3‑
C7杂环基时，取代基为甲基、乙基、羟基、卤素、氨基、甲氧基、二甲基氨基、二乙基氨基中的一个或多个；当K代表取代的CH2、取代的SiH2、取代的NH或取代的PH时，取代基为甲基、乙基、羟基、卤素、甲氧基、二甲基氨基、二乙基氨基中的一个或多个；当A4、A5分别独立地代表取代的C1‑5烷基、取代的C1‑5烷氧基、取代的C1‑5烷硫基或取代的C1‑5烷胺基时，取代基为甲基、乙基、羟基、卤素、甲氧基、二甲基氨基、二乙基氨基中的一个或多个；当M代表取代的CH2、取代的SiH2、取代的NH或取代的PH时，取代基为甲基、乙基、羟基、卤素、甲氧基、二甲基氨基、二乙基氨基中的一个或多个；当T1、T2、T3和T4分别独立地代表取代的C1‑4烷基、取代的C1‑4烷氧基、取代的C1‑4烷硫基或
取代的C1‑4烷胺基时，取代基为甲基、乙基、羟基、卤素、甲氧基、二甲基氨基、二乙基氨基中的一个或多个。3.根据权利要求1所述的具有式Ⅰ结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物，其特征在于，所述具有式Ⅰ结构的化合物选自下述的化合物：
。4.一种如权利要求1
‑
3任一项所述的具有式Ⅰ结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
式中，W、Q、Y、Z、A...

【专利技术属性】
技术研发人员：王岩，蒋兴凯，范伏田，毕续海，马明阳，杨洪伟，张海鹏，苏小庭，戴信敏，
申请(专利权)人：北京鑫开元医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：