一种甲磺酸奥希替尼二聚体的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物技术领域，提供了一种甲磺酸奥希替尼二聚体的制备方法。该方法包括如下步骤：；具有结构式Ⅱ的化合物Ⅱ与3

【技术实现步骤摘要】
一种甲磺酸奥希替尼二聚体的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物
，尤其涉及一种甲磺酸奥希替尼二聚体的制备方法。

技术介绍

[0002]甲磺酸奥希替尼（Osimeitinib Mesylate，研究代码：AZD9291），化学名称为N
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(2
‑
((2
‑
(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((4
‑
(1
‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
基)嘧啶
‑2‑
基)氨基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐，结构式为：。商品名为Tagrisso，是阿斯利康有限公司开发的第三代EGFR
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TKI靶向药物，于2015年11月13日获美国食品药品管理局（FDA）批准用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。
[0003]在甲磺酸奥希替尼的制备过程中，会产生如结构式Ⅰ所示的甲磺酸奥希替尼二聚体，该二聚体的化学名称为N
‑
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‑
[2
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二甲基氨乙基（甲基）氨基]‑4‑
甲氧基
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甲基吲哚
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基]氨基]‑
N
‑
丙
‑2‑
烯酰胺基]丙酰胺。该二聚体在国家食品药品监督管理总局进口药品注册标准（标准号为：JX20160397）中的被定义为二聚体A（AZD9291），且该标准中规定了二聚体A在制剂中的限度不超过0.5%。该二聚体A的存在不仅影响甲磺酸奥希替尼的纯度，还影响药品的安全性、有效性及质量可控性，可能会带来非治疗性的毒副作用，尚需进一步研究。然而，目前，针对该二聚体及其制备方法的研究尚未见报道。因此，提供一种甲磺酸奥希替尼二聚体的制备方法，将制备得到的二聚体在甲磺酸奥希替尼的质量标准控制中作为杂质对照对于提高甲磺酸奥希替尼的质量有着非常重要的意义。

技术实现思路

[0004]杂质研究是药品研发的重要内容，贯穿于药品研发的始终，直接影响药品的安全性、有效性和质量可控性。为了给甲磺酸奥希替尼的质量研究提供有关物质对照品，提高甲磺酸奥希替尼的质量标准，为其安全用药提供重要指导，本专利技术提供了一种甲磺酸奥希替尼二聚体的制备方法，该制备方法制备得到的甲磺酸奥希替尼二聚体的收率较高、纯度较好，可为甲磺酸奥希替尼的质量研究提供大量的杂质对照品，应用于甲磺酸奥希替尼杂质的定性、定量研究和检测，对提高甲磺酸奥希替尼的质量具有重要的意义。
[0005]本专利技术实施例提供了一种甲磺酸奥希替尼二聚体的制备方法，包括如下步骤：S1、化合物Ⅲ的合成：具有结构式Ⅱ的化合物Ⅱ与3
‑
溴丙酸在第一碱存在的第一反应溶剂中进行反应，
得到具有结构式Ⅲ的化合物Ⅲ；S2、化合物Ⅳ的合成：具有结构式Ⅲ的化合物Ⅲ与具有结构式Ⅱ的化合物Ⅱ在缩合剂的作用下，在第二反应溶剂中进行缩合反应，得到具有结构式Ⅳ的化合物Ⅳ；S3、化合物Ⅰ的合成：具有结构式Ⅳ的化合物Ⅳ与丙烯酰氯在第二碱存在的第三反应溶剂中进行反应，得到具有结构式Ⅰ的化合物Ⅰ。
[0006]优选的是，在步骤S1中，所述第一碱为碳酸钾。
[0007]在上述方案中优选的是，在步骤S1中，所述第一反应溶剂包括N，N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的至少一种。
[0008]在上述任一方案中优选的是，在步骤S1中，反应温度为90~140℃，反应时间为3~5小时。
[0009]在上述任一方案中优选的是，在步骤S1中，反应温度为130~140℃，反应时间为5小时。
[0010]在上述任一方案中优选的是，在步骤S1中，所述化合物Ⅱ、3
‑
溴丙酸和第一碱之间的摩尔比为1:1:1~1:2:2。
[0011]在上述任一方案中优选的是，在步骤S2中，所述缩合剂为二异丙基碳二亚胺。
[0012]在上述任一方案中优选的是，在步骤S2中，所述第二反应溶剂为N，N
‑
二甲基甲酰胺。
[0013]在上述任一方案中优选的是，在步骤S2中，反应温度为50~60℃。
[0014]在上述任一方案中优选的是，所述化合物Ⅲ和所述缩合剂的摩尔比为1:1.5。
[0015]在上述任一方案中优选的是，在步骤S3中，所述第二碱为N,N
‑
二异丙基乙胺。
[0016]在上述任一方案中优选的是，在步骤S3中，所述第三反应溶剂包括N，N
‑
二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的至少一种。
[0017]在上述任一方案中优选的是，在步骤S3中，反应温度为0~10℃，反应时间为2~3小时。
[0018]本专利技术实施例提供的甲磺酸奥希替尼二聚体的制备方法，操作简单，制备得到的甲磺酸奥希替尼二聚体的收率较高、纯度较好，可为甲磺酸奥希替尼的质量研究提供大量的杂质对照品，应用于甲磺酸奥希替尼杂质的定性、定量研究和检测，对提高甲磺酸奥希替尼的质量具有重要的意义。
附图说明
[0019]为了更清楚地说明本专利技术实施例中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。
[0020]图1是本专利技术实施例1制得的甲磺酸奥希替尼二聚体的核磁共振氢谱图；图2是本专利技术实施例1制得的甲磺酸奥希替尼二聚体的质谱图；图3是本专利技术实施例1制得的甲磺酸奥希替尼二聚体的高效液相色谱谱图；图4是
本专利技术实施例1制得的甲磺酸奥希替尼二聚体的高效液相色谱图的峰表。
具体实施方式
[0021]为了使本专利技术要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本专利技术作出进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本专利技术，但本专利技术的实施方式不限于此。
[0022]除另有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本专利技术所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的实验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验试剂用量，如无特殊说明，均为常规实验操作中试剂用量；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种甲磺酸奥希替尼二聚体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1、化合物Ⅲ的合成：具有结构式Ⅱ的化合物Ⅱ与3
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溴丙酸在第一碱存在的第一反应溶剂中进行反应，得到具有结构式Ⅲ的化合物Ⅲ；S2、化合物Ⅳ的合成：具有结构式Ⅲ的化合物Ⅲ与具有结构式Ⅱ的化合物Ⅱ在缩合剂的作用下，在第二反应溶剂中进行缩合反应，得到具有结构式Ⅳ的化合物Ⅳ；S3、化合物Ⅰ的合成：具有结构式Ⅳ的化合物Ⅳ与丙烯酰氯在第二碱存在的第三反应溶剂中进行反应，得到具有结构式Ⅰ的化合物Ⅰ。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤S1中：所述第一碱为碳酸钾；所述第一反应溶剂包括N，N
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二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的至少一种。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤S1中：反应温度为90~140℃，反应时间为3~5小时。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤S1中：反应温度为130~140℃，...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁兵占，高思全，杨亮，蒋兴凯，戴信敏，
申请(专利权)人：北京鑫开元医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：