苯并咪唑或氮杂苯并咪唑类化合物、其制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种苯并咪唑或氮杂苯并咪唑类化合物、其制备方法及其应用，所述苯并咪唑或氮杂苯并咪唑类化合物具有式(I)所示结构。该类化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物在制备GLP

【技术实现步骤摘要】
苯并咪唑或氮杂苯并咪唑类化合物、其制备方法及其应用


[0001]本专利技术涉及化学医药
，具体涉及一种苯并咪唑或氮杂苯并咪唑类化合物、其制备方法及其应用

技术介绍

[0002]胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1)是由肠道上皮L细胞分泌的一种肽类激素，广泛分布于胰腺、胃和小肠黏膜以及心、肺、中枢神经系统中。GLP
‑
1和体内的GLP
‑
1受体(GLP
‑
1R)特异性结合之后激活细胞膜内环腺苷酸(cAMP)和丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路，继而发挥多种作用，比如促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、抑制胰岛β细胞凋亡、延缓胃排空、抑制摄食等等。目前已经开发出GLP
‑
1受体激动剂(GLP
‑
1RA)以作为对II型糖尿病的治疗。越来越多的临床实验也证实了GLP
‑
1RA除了在糖尿病治疗中发挥优势作用外，还能在肥胖和非酒精性脂肪肝炎(NASH)、心血管疾病和神经系统疾病中发挥不同作用，除此之外GLP
‑
1还能与肾脏、皮肤等相关受体结合影响组织代谢(四川医学,2020,41(10):1089
‑
1093.)。
[0003]目前上市的GLP
‑
1受体激动剂为多肽类药物，比如索马鲁肽、利拉鲁肽、艾赛那肽、度拉糖肽等等，但是因为肽类GLP
‑
1的口服生物利用度差，服用不便，所以高度期望具有良好口服生物利用度的小分子GLP
‑
1受体的激动剂。目前处于临床开发阶段的小分子GLP
‑
1受体激动剂有vTv公司的TTP
‑
273和辉瑞公司的PF
‑
06882961，所以迫切需要开发更多的GLP
‑
1受体激动剂。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的之一是提供一种苯并咪唑或氮杂苯并咪唑类化合物，如通式(I)、通式(II)、通式(II
’
)、通式(III)、通式(IV)、通式(V)、通式(VI)、通式(VII)、通式(VIII)、通式(IX)、通式(II
‑
3)、通式(V
‑
3)等所述，及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物；
[0005]本专利技术的另一目的在于提供一种包含上述任一化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物作为活性成分，与药学上可接受的载体形成的药物组合物；
[0006]本专利技术的另一目的在于提供上述通式的化合物或或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物作为GLP
‑
1R激动剂的用途；
[0007]本专利技术的另一目的在于提供上述通式的化合物或或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物在治疗和/或预防I型糖尿病、II型糖尿病、营养不良相关性糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、代谢综合征、高血糖症、葡萄糖耐受不良、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心血管疾病、血脂异常、脑梗塞、中风、帕金森病、痴呆、胰岛素抗性和肝脏胰岛素抗性的药物中的用途；优选在制备用于治疗和/或预防I型糖尿病、II型糖尿病、营养不良相关性糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、代谢综合征、高血糖症、葡萄糖耐受不良、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心血管疾病
和血脂异常的药物中的用途；
[0008]本专利技术的另一目的在于提供上述通式化合物的制备方法。
[0009]为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0010]在本专利技术的一些实施方式中，提供了一种如通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物：
[0011][0012]其中：
[0013]R1选自：氢原子、卤素、氰基、C1
‑
C6的烷基、烯基、炔基、C1
‑
C6的烷氧基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的C1
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C6的烷基、烯基、炔基、C1
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C6的烷氧基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的被选自卤素、氰基、C1
‑
C6的烷基、烯基、炔基、C1
‑
C6的烷氧基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0014]R2选自：
[0015]R3相同或不同，且各自独立地选自：氢原子、卤素、氰基、C1
‑
C6的烷基、烯基、炔基、C1
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C6的烷氧基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的C1
‑
C6的烷基、烯基、炔基、C1
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C6的烷氧基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的被选自卤素、氰基、C1
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C6的烷基、烯基、炔基、C1
‑
C6的烷氧基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0016]R4相同或不同，且各自独立地选自：氢原子、卤素、氰基、C1
‑
C6的烷基、烯基、炔基、C1
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C6的烷氧基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的C1
‑
C6的烷基、烯基、炔基、C1
‑
C6的烷氧基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的被选自卤素、氰基、C1
‑
C6的烷基、烯基、炔基、C1
‑
C6的烷氧基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0017]环A选自：环A选自：
[0018]环B选自：环B选自：
[0019]R5相同或不同，且各自独立地选自：氢原子、卤素、氰基、C1
‑
C6的烷基、烯基、炔基、C1
‑
C6的烷氧基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的C1
‑
C6的烷基、烯
基、炔基、C1
‑
C6的烷氧基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的被选自卤素、氰基、C1
‑
C6的烷基、烯基、炔基、C1
‑
C6的烷氧基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0020]R6相同或不同，且各自独立地选自：氢原子、卤素、氰基、C1
‑
C6的烷基、烯基、炔基、C1
‑
C6的烷氧基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个相邻的R6连接形成3
‑
6元的碳环或杂环及苯环，其中所述的C1
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C6的烷基、烯基、炔基、C1
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C6的烷氧基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的被选自卤本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物：其中：R1选自：氢原子、卤素、氰基、C1
‑
C6的烷基、烯基、炔基、C1
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C6的烷氧基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的C1
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C6的烷基、烯基、炔基、C1
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C6的烷氧基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的被选自卤素、氰基、C1
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C6的烷基、烯基、炔基、C1
‑
C6的烷氧基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R2选自：R3相同或不同，且各自独立地选自：氢原子、卤素、氰基、C1
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C6的烷基、烯基、炔基、C1
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C6的烷氧基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的C1
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C6的烷基、烯基、炔基、C1
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C6的烷氧基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的被选自卤素、氰基、C1
‑
C6的烷基、烯基、炔基、C1
‑
C6的烷氧基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R4相同或不同，且各自独立地选自：氢原子、卤素、氰基、C1
‑
C6的烷基、烯基、炔基、C1
‑
C6的烷氧基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的C1
‑
C6的烷基、烯基、炔基、C1
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C6的烷氧基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的被选自卤素、氰基、C1
‑
C6的烷基、烯基、炔基、C1
‑
C6的烷氧基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；环A选自：环A选自：环B选自：环B选自：
R5相同或不同，且各自独立地选自：氢原子、卤素、氰基、C1
‑
C6的烷基、烯基、炔基、C1
‑
C6的烷氧基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的C1
‑
C6的烷基、烯基、炔基、C1
‑
C6的烷氧基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的被选自卤素、氰基、C1
‑
C6的烷基、烯基、炔基、C1
‑
C6的烷氧基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R6相同或不同，且各自独立地选自：氢原子、卤素、氰基、C1
‑
C6的烷基、烯基、炔基、C1
‑
C6的烷氧基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个相邻的R6连接形成3
‑
6元的碳环或杂环，其中所述的C1
‑
C6的烷基、烯基、炔基、C1
‑
C6的烷氧基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的被选自卤素、氰基、C1
‑
C6的烷基、烯基、炔基、C1
‑
C6的烷氧基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R7相同或不同，且各自独立地选自：氢原子、卤素、氰基、C1
‑
C6的烷基、烯基、炔基、C1
‑
C6的烷氧基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的C1
‑
C6的烷基、烯基、炔基、C1
‑
C6的烷氧基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的被选自卤素、氰基、C1
‑
C6的烷基、烯基、炔基、C1
‑
C6的烷氧基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；其限制条件为当环A是：时，且Z选自CR
10
时，环B不选自：时，环B不选自：为单键或双键；W选自：N，CR
10
；X1选自：N，CR
10
；X2选自：N，CR
10
；Y选自：O，NH；Z选自：N，CR
10
；m选自：0、1或2；n选自：0、1或2；p选自：0、1、2或3；q选自：0、1、2、3或4；R8选自：氢原子、卤素、C1
‑
C6的烷基、C1
‑
C6的环烷基、杂环基和芳基；R9选自：氢原子、C1
‑
C6的烷基和烯基；R
10
选自：氢原子、卤素、氰基、C1
‑
C6的烷基、烯基、炔基、C1
‑
C6的烷氧基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的C1
‑
C6的烷基、烯基、炔基、C1
‑
C6的烷氧基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选的被选自卤素、氰基、C1
‑
C6的烷基、烯基、炔基、C1
‑
C6的烷氧基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。2.一种如通式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物：
其中：R2选自：R3独立地选自：氢原子、卤素；R4独立地选自：氢原子、卤素、氰基、C1
‑
C6烷基，其中C1
‑
C6烷基可进一步被一个或多个卤素取代；R5独立地选自：卤素；R6独立地选自：氢原子、卤素、C1
‑
C6的烷基、C3
‑
C6的环烷基、苯基、呋喃、C2
‑
C4的烯基；或者，两个相邻的R6连接形成环；W选自：N，CR
10
；X2选自：N，CR
10
；Q选自：N，CH；p选自：0、1、2或3；m选自：0、1或2；n选自：0、1、2或3；q选自：0、1或2；R
10
选自：氢原子、卤素；优选地，其具有通式(II
‑
1)所示的结构：进一步优选地，所述R3选自氢原子、F；R4选自氢原子、F、Cl、氰基、CF3、CHF2；X2、Q选自CH；R
10
选自氢原子、F；更进一步优选地，其具有通式(II
‑1‑
1)所示的结构：其中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：何鹏，于舟，董光新，邓塔，张锐，叶启军，张绍锋，张勇，张娟，黄沛，李珊，李伯刚，
申请(专利权)人：成都地奥九泓制药厂，
类型：发明
国别省市：