EZH1/2抑制剂及其制备和抗肿瘤治疗中的应用制造技术

本发明专利技术涉及EZH1/2抑制剂及其制备和抗肿瘤治疗中的应用，具体包括式I或式II所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，本发明专利技术进一步包括所述化合物的药物组合物，及它们作为EZH1/2抑制剂在制备治疗相关疾病的药物中的用途。治疗相关疾病的药物中的用途。治疗相关疾病的药物中的用途。治疗相关疾病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
EZH1/2抑制剂及其制备和抗肿瘤治疗中的应用


[0001]本专利技术属于药物领域，尤其涉及一种具有EZH1/2抑制活性的化合物，或其氘代化合物、或其立体异构体、药学上可接受的盐，及其在制备治疗相关疾病的药物中的用途。

技术介绍

[0002]癌症的治疗方法目前主要包括放射疗法、手术疗法、药物疗法，靶向病灶的药物治疗已经成为当今临床肿瘤治疗的主要手段，但是由于肿瘤细胞耐药性产生快，现阶段人们对于肿瘤的转移与复发基本仍是束手无策。
[0003]赖氨酸甲基转移酶能够对组蛋白和非组蛋白进行甲基化修饰，其异常表达与多种肿瘤的发生密切相关，十几年来一度成为表观遗传领域的一个热点。靶向赖氨酸甲基转移酶，逆转异常的组蛋白或非组蛋白甲基化水平被视为肿瘤治疗的又一新方法。PRC2(polycomb repressive complex 2)是一种多亚基蛋白的复合物，由EZH1(Enhancer of zeste homologue1,KMT6B)或EZH2(Enhancer of zeste homologue 2,KMT6A)、SUZ12(Suppressor of zeste 12)、EED(Embyronic ectoderm development)组成，用于催化H3K27三甲基化。PCR2复合物通过EZH2的SET结构域对核小体蛋白H3K9、27位赖氨酸进行甲基化修饰，然后触发PCR1复合物在特定基因位点聚集从而沉默靶基因(CDKN1C、CDH1、RUNX3等)，促进细胞增殖。研究表明无论EZH2过表达或者发生SET区域突变(Y641F、Y641N、A687V、A677G点突变)都导致H3K27me3的异常升高，促进多种类型肿瘤的生长发展，如乳腺癌、前列腺癌、白血病等。
[0004]但是现有技术中的EZH1/2抑制剂活性仍然不够好，亟需一种活性更好的化合物。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种新的靶向EZH1/2的小分子抑制剂。
[0006]在本专利技术的第一种实施方案中，本专利技术提供了一种式I或式II或所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
[0007][0008]其中，
[0009]X选自单键、O、NR
X1
或CHR
X2
；
[0010]Y选自O、S、NR
Y1
或CHR
Y2
；
[0011]Z选自C＝O、O、S、NR
Z1
或CHR
Z2
；
[0012]Q选自单键、O或S；
[0013]当X取单键时，Y和Z不能同时取O；
[0014]R
X1
选自以下基团：氢、
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)；
[0015]R
X2
选自以下基团：氢、卤素、氰基、羟基、
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、
‑
O(C
1～6
烷基)、
‑
O(卤素取代的C
1～6
烷基)、
‑
NH2、
‑
NH(C
1～6
烷基)、
‑
N(C
1～6
烷基)(C
1～6
烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)；
[0016]R
Y1
选自以下基团：氢、
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)；
[0017]R
Y2
选自以下基团：氢、卤素、氰基、羟基、
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、
‑
O(C
1～6
烷基)、
‑
O(卤素取代的C
1～6
烷基)、
‑
NH2、
‑
NH(C
1～6
烷基)、
‑
N(C
1～6
烷基)(C
1～6
烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)；
[0018]R
Z1
选自以下基团：氢、C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)；
[0019]R
Z2
选自以下基团：氢、卤素、氰本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I或式II所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：其中，X选自单键、O、NR
X1
或CHR
X2
；Y选自O、S、NR
Y1
或CHR
Y2
；Z选自C＝O、O、S、NR
Z1
或CHR
Z2
；Q选自单键、O或S；当X取单键时，Y和Z不能同时取O；R
X1
选自以下基团：氢、
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)；R
X2
选自以下基团：氢、卤素、氰基、羟基、
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、
‑
O(C
1～6
烷基)、
‑
O(卤素取代的C
1～6
烷基)、
‑
NH2、
‑
NH(C
1～6
烷基)、
‑
N(C
1～6
烷基)(C
1～6
烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)；R
Y1
选自以下基团：氢、
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)；R
Y2
选自以下基团：氢、卤素、氰基、羟基、
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、
‑
O(C
1～6
烷基)、
‑
O(卤素取代的C
1～6
烷基)、
‑
NH2、
‑
NH(C
1～6
烷基)、
‑
N(C
1～6
烷基)(C
1～6
烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)；R
Z1
选自以下基团：氢、C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)；R
Z2
选自以下基团：氢、卤素、氰基、羟基、
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、
‑
O(C
1～6
烷基)、
‑
O(卤素取代的C
1～6
烷基)、
‑
NH2、
‑
NH(C
1～6
烷基)、
‑
N(C
1～6
烷基)(C
1～6
烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)；R1选自以下基团：氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、
‑
C
1～6
烷基、
‑
O(C
1～6
烷基)、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
OR
1b
、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
C(O)R
1b
、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
C(O)NR
1b
R
1c
、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
NR
1b
R
1c
、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
NR
1b
C(O)R
1c
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
S(O)2R
1b
、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10
元芳杂环)；其中，所述的烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R
1b
取代；R
1b
、R
1c
分别独立选自以下基团：氢、
‑
OH、C
1～6
烷基、卤素取代的C
1～6
烷基、
‑
O(C
1～6
烷基)、
‑
O(卤素取代的C
1～6
烷基)、
‑
NH2、
‑
NH(C
1～6
烷基)、
‑
N(C
1～6
烷基)(C
1～6
烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)；R2选自以下基团：
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)；其中，所述的亚烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的R
2b
取代；R
2b
分别独立地选自以下基团：氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、
‑
C
1～6
烷基、
‑
O(C
1～6
烷基)、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
OR
2c
、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
C(O)R
2c
、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
C(O)NR
2c
R
2d
、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
NR
2c
R
2d
、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
NR
2c
C(O)R
2d
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
S(O)2R
2c
、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R
2c
取代；R
2c
、R
2d
分别独立地选自氢、氰基、硝基、
‑
OH、卤素、
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的C
1～6
烷基、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
O(C
1～6
烷基)、
‑
O(卤素取代的C
1～6
烷基)、
‑
O(3～10元环烷基)、
‑
O(3～10元杂环烷基)、
‑
NH2、
‑
NH(C
1～6
烷基)、
‑
N(C
1～6
烷基)(C
1～6
烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)；其中，所述的烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R
2e
取代；R
2e
分别独立地选自氢、氰基、硝基、
‑
OH、卤素、
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的C
1～6
烷基、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
O(C
1～6
烷基)、
‑
O(卤素取代的C
1～6
烷基)、
‑
O(3～10元环烷基)、
‑
O(3～10元杂环烷基)、
‑
NH2、
‑
NH(C
1～6
烷基)、
‑
N(C
1～6
烷基)(C
1～6
烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)；R3选自以下基团：氢、卤素、氰基、硝基、氨基、
‑
OH、
‑
C
1～6
烷基、
‑
O(C
1～6
烷基)、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
OR
3b
、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
C(O)R
3b
、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
C(O)NR
3b
R
3c
、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
NR
3b
R
3c
、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
NR
3b
C(O)R
3c
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
S(O)2R
3b
、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)；R
3b
、R
3c
分别独立选自以下基团：氢、卤素、氰基、硝基、
‑
OH、C
1～6
烷基、卤素取代的C
1～6
烷基、
‑
O(C
1～6
烷基)、
‑
O(卤素取代的C
1～6
烷基)、
‑
NH2、
‑
NH(C
1～6
烷基)、
‑
N(C
1～6
烷基)(C
1～6
烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)；R4选自以下基团：氢、卤素、氰基、硝基、羟基、
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、
‑
O(C
1～6
烷基)、
‑
O(卤素取代的C
1～6
烷基)、
‑
NH2、
‑
NH(C
1～6
烷基)、
‑
N(C
1～6
烷基)(C
1～6
烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)；其中，所述的烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R
4b
取代；R
4b
分别独立选自以下基团：氢、卤素、氰基、硝基、
‑
OH、C
1～6
烷基、卤素取代的C
1～6
烷基、
‑
O(C
1～6
烷基)、
‑
O(卤素取代的C
1～6
烷基)、
‑
NH2、
‑
NH(C
1～6
烷基)、
‑
N(C
1～6
烷基)(C
1～6
烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)；R5选自以下基团：氢、卤素、氰基、硝基、羟基、
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、
‑
O(C
1～6
烷基)、
‑
O(卤素取代的C
1～6
烷基)、
‑
NH2、
‑
NH(C
1～6
烷基)、
‑
N(C
1～6
烷基)(C
1～6
烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)；R6选自以下基团：氢、卤素、氰基、硝基、羟基、
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、
‑
O(C
1～6
烷基)、
‑
O(卤素取代的C
1～6
烷基)、
‑
NH2、
‑
NH(C
1～6
烷基)、
‑
N(C
1～6
烷基)(C
1～6
烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)；R7选自以下基团：氢、
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)；R8选自以下基团：氢、卤素、氰基、硝基、
‑
OH、C
1～6
烷基、卤素取代的C
1～6
烷基、
‑
O(C
1～6
烷基)、
‑
O(卤素取代的C
1～6
烷基)、
‑
NH2、
‑
NH(C
1～6
烷基)、
‑
N(C
1～6
烷基)(C
1～6
烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)；或者，R7、R8与其直接相连的原子形成4～10元杂环；其中，所述的杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R
71
取代；每个R
71
分别独立选自以下基团：氢、卤素、氰基、硝基、
‑
OH、C
1～6
烷基、卤素取代的C
1～6
烷基、
‑
O(C
1～6
烷基)、
‑
O(卤素取代的C
1～6
烷基)、
‑
NH2、
‑
NH(C
1～6
烷基)、
‑
N(C
1～6
烷基)(C
1～6
烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)。2.根据权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8分别独立地选自氢、卤素、
‑
C
1～3
烷基、卤素取代的C
1～3
烷基。3.根据权利要求2所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8分别独立地选自氢、Cl、甲基、乙基、
‑
CF3。4.根据权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R2选自
‑
(3～10元环烷基)、
‑
(3～10元杂环烷基)；其中，所述的环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的R
2b
取代；R
2b
选自氢、卤素、
‑
C
1～6
烷基、
‑
NR
2c
R
2d
、
‑
NR
2c
C(O)R
2d
、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)；其中，所述的烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的R
2c
取代；R
2c
、R
2d
分别独立地选自氢、卤素、
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的C
1～6
烷基、
‑
O(C
1～6
烷基)、
‑
O(卤素取代的C
1～6
烷基)、
‑
O(3～10元环烷基)、
‑
(3～10元环烷基)、
‑
(3～10元杂环烷基)；其中，所述的烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的R
2e
取代；R
2e
分别独立地选自氢、卤素、
‑
O(C
1～6
烷基)；
优选，所述R2选自5.根据权利要求4所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R2具体选自受的盐，其特征在于：所述R2具体选自6.根据权利要求1
‑
5任一项所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R2具体选自
7.根据权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：X选自单键、O、CHR
X2
；Y选自O、NR
Y1
或CHR
Y2
；Z选自
‑
C＝O、O、NR
Z1
或CHR
Z2
；Q选自单键、O或S；R
X2
选自氢、
‑
C
1～3
烷基；R
Y1
选自氢、
‑
C
1～3
烷基、卤素取代的
‑
C
1～3
烷基；R
Y2
选自氢、
‑
C
1～3
烷基、卤素取代的
‑
C
1～3
烷基；R
Z1
选自氢、
‑
C
1～3
烷基、
‑
(3～6元环烷基)、卤素取代的
‑
C
1～3
烷基；R
Z2
选自氢、
‑
C
1～3
烷基、卤素取代的
‑
C
1～3
烷基。8.根据权利要求7所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的R
Y1
选自甲基；R
Y2
选自氢、甲基；R
Z1
选自氢、甲基、乙基、环丙基。9.根据权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：包括如下式IIa所示的化合物：Q选自单键、O或S；
Z选自C＝O、O、NR
Z1
或CHR
Z2
；Y选自O、NR
Y1
或CHR
Y2
；n取0或1；当n取0时，Y和Z不能同时取O；R
Y1
选自氢、
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)；R
Y2
选自氢、卤素、氰基、羟基、
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、
‑
O(C
1～6
烷基)、
‑
O(卤素取代的C
1～6
烷基)、
‑
NH2、
‑
NH(C
1～6
烷基)、
‑
N(C
1～6
烷基)(C
1～6
烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)；R
Z1
选自氢、
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)；R
Z2
选自氢、卤素、氰基、羟基、
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、
‑
O(C
1～6
烷基)、
‑
O(卤素取代的C
1～6
烷基)、
‑
NH2、
‑
NH(C
1～6
烷基)、
‑
N(C
1～6
烷基)(C
1～6
烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)；R1选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
OR
1b
、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
C(O)R
1b
、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
C(O)NR
1b
R
1c
、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
NR
1b
R
1c
、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
NR
1b
C(O)R
1c
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
S(O)2R
1b
、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)；其中，所述的烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R
1b
取代；R
1b
、R
1c
分别独立选自氢、
‑
OH、
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的C
1～6
烷基、
‑
O(C
1～6
烷基)、
‑
O(卤素取代的C
1～6
烷基)、
‑
NH2、
‑
NH(C
1～6
烷基)、
‑
N(C
1～6
烷基)(C
1～6
烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)；R2选自
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)；其中所述的亚烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的R
2b
取代；R
2b
分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、
‑
C
1～6
烷基、
‑
O(C
1～6
烷基)、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
OR
2c
、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
C(O)R
2c
、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
C(O)NR
2c
R
2d
、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
NR
2c
R
2d
、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
NR
2c
C(O)R
2d
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
S(O)2R
2c
、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)；其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R
2c
取代；R
2c
、R
2d
分别独立地选自氢、氰基、硝基、
‑
OH、卤素、
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的C
1～6
烷基、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
O(C
1～6
烷基)、
‑
O(卤素取代的C
1～6
烷基)、
‑
O(3～10元环烷基)、
‑
O(3～10元杂环烷基)、
‑
NH2、
‑
NH(C
1～6
烷基)、
‑
N(C
1～6
烷基)(C
1～6
烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)；其中，所述的烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的R
2e
取代；R
2e
分别独立地选自氢、氰基、硝基、
‑
OH、卤素、
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的C
1～6
烷基、
‑
C
0～2
亚
烷基
‑
O(C
1～6
烷基)、
‑
O(卤素取代的C
1～6
烷基)、
‑
O(3～10元环烷基)、
‑
O(3～10元杂环烷基)、
‑
NH2、
‑
NH(C
1～6
烷基)、
‑
N(C
1～6
烷基)(C
1～6
烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳环)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(5～10元芳杂环)；R3选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、
‑
OH、
‑
C
1～6
烷基、
‑
O(C
1～6
烷基)、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
OR
3b
、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
C(O)R
3b
、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
C(O)NR
3b
R
3c
、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
NR
3b
R
3c
、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
NR
3b
C(O)R
3c
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
S(O)2R
3b
、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元环烷基)、
‑
C
0～2
亚烷基
‑
(3～10元杂环烷基)；R
3b
、R
3c
分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、
‑
OH、
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的C
1～6
烷基、
‑
O(C
1～6
烷基)、
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：韩开林，马晓慧，李加文，万致富，王小涛，董利明，唐海，周水平，蔡金勇，
申请(专利权)人：江苏天士力帝益药业有限公司，
类型：发明
国别省市：