一种亚甲基双苯酚类磷配体衍生物，它们的制备与治疗用途制造技术

本发明专利技术涉及一种亚甲基双苯酚类磷配体衍生物，它们的制备与治疗用途，所述亚甲基双苯酚类磷配体衍生物如通式I所示，其可以用非酒精性脂肪性肝炎(NASH)治疗药剂。精性脂肪性肝炎(NASH)治疗药剂。精性脂肪性肝炎(NASH)治疗药剂。精性脂肪性肝炎(NASH)治疗药剂。

【技术实现步骤摘要】
一种亚甲基双苯酚类磷配体衍生物，它们的制备与治疗用途


[0001]本专利技术涉及一种亚甲基双苯酚类磷配体衍生物及其制备方法，以及其在NASH疾病的治疗药物的用途。

技术介绍

[0002]随着肥胖、糖尿病、代谢综合征的流行，普通成人非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患病率高达3％～6％并且患病年龄也呈低龄化趋势(Greenfield V,Cheung O,Sanyal AJ.Curr Opin Gastroenterol 2008；24:320
‑
327.)，其已成为肝硬化、肝细胞癌和肝移植愈来愈重要的原因。15％
‑
20％的NASH患者在10
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20年内可进展为肝硬化。
[0003]NASH疾病中，胰岛素抵抗、脂肪毒性、氧化应激、免疫或细胞因子或线粒体功能改变，以及细胞凋亡等致病途径共同参与了NASH的发生和发展。因此，针对这些发病机制的靶向干预是当前研究的热点，目前对这些治疗靶点的探索分别处在不同研究阶段，针对NASH发病机制不同靶点的多种药物联合干预是将来研究的方向，治疗靶点需要兼顾防治肝脂肪变、炎症、肝细胞损伤及纤维化。
[0004]NASH特异性治疗物的研发迅猛，涉及多靶点、多机制。本专利技术拟选择靶点为甲状腺激素β受体(THR
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β)。甲状腺激素(TH)是应答垂体分泌的甲状腺刺激激素(TSH)而在甲状腺中合成的。甲状腺激素通过与甲状腺激素受体(THR)结合发挥功能。THR属于核受体大家族，调控目标基因表达。甲状腺激素受体有两种不同的亚型，THR
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α和THR
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β。THR
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β亚型在肝脏中高度表达(Bookout AL,Jeong Y,Downes M,et al.Cell,2006,126:789
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799.)，是脂质代谢的重要调节因子，可以增加LDL受体的表达、增加CYP7A1酶的表达和降低甾醇调节素结合蛋白
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1的表达。肝脏内的THR
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β激动剂通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪，被证实在人体中具有降低低密度脂蛋白、甘油三酯和肝脏脂肪变性的活性，进而可能减轻脂毒性和改善NASH，对NASH患者和低密度脂蛋白胆固醇(LDL
‑
C)升高患者具有潜在的治疗获益，并且不会导致甲亢毒症(THR
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α效应)。
[0005]THR
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β激动剂能有效治疗多种疾病，但针对NASH疾病目前临床上并没有药物获批上市。因此，本专利技术提供了一系列新结构的化合物，以开发具有更好的特异性/药效/药代动力学特性的THR
‑
β激动剂，为临床上治疗NASH的新药提供依据。

技术实现思路

[0006]一方面，本专利技术提供了一种如式I所示的亚甲基双苯酚类磷配体衍生物或其药学上可接受的盐：
[0007][0008]其中，
[0009]X是C0‑1烷基；
[0010]R1和R2各自独立地选自甲基、乙基、异丙基、卤素；
[0011]R3选自
‑
OH、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苯氧基或苄氧基；
[0012]R4选自
‑
OH或以下结构：
[0013][0014]优选的，本专利技术所述的亚甲基双苯酚类磷配体衍生物或其药学上可接受的盐，具有以下通式：
[0015][0016][0017]其中，
[0018]R1和R2各自独立地选自甲基、异丙基；
[0019]R3选自甲氧基、乙氧基、苯氧基或苄氧基；
[0020]R4选自以下结构：
[0021][0022]更优选的，本专利技术所述的亚甲基双苯酚类磷配体衍生物或其药学上可接受的盐选自以下化合物：
[0023][0024]本专利技术进一步包括含有通式I所示的亚甲基双苯酚类磷配体衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物，代谢物前药等。
[0025]本专利技术还包括所述亚甲基双苯酚类磷配体衍生物、或其药学上可接受的盐在制备治疗与NASH相关的疾病的药物中的用途。
[0026]本专利技术所述的亚甲基双苯酚类磷配体衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐，为亚甲基双苯酚类磷配体衍生物与下列酸形成的盐：盐酸、对甲苯磺酸、酒石酸、马来酸、乳酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、乙酸或三氟乙酸。优选为亚甲基双苯酚类磷配体衍生物与下列酸形成的盐：甲苯磺酸、盐酸、酒石酸或三氟乙酸。
[0027]本专利技术还包括含有本专利技术所述的亚甲基双苯酚类磷配体衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本专利技术所述的药物组合物，还包含至少一种用于治疗NASH的其他治疗剂。
[0028]本专利技术的药物组合物，优选的是单位剂量的药物制剂形式，在制成药物制剂时可以制成任何可药用的剂型，这些剂型选自：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、混悬剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、贴剂。优选的是口服制剂形式，最佳优选的是片剂，胶囊剂。
[0029]可以采用制剂学常规技术制备该药物制剂，如将本专利技术的亚胺类化合物、或其溶剂合物、或该亚胺类化合物药学上可接受的盐、或其溶剂合物药学上可接受的盐与药学上可接受的载体混合。所述药学上可接受的的载体包括但不限于：甘露醇、山梨醇、山梨酸或钾盐、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素A、维生素C、维生素E、维生素D、氮酮、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、乙醇、土温60
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80、司班
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80、蜂蜡、羊毛脂、液体
石蜡、十六醇、没食子酸酯类、琼脂、三乙醇胺、碱性氨基酸、尿素、尿囊素、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β－环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
[0030]本专利技术的药物组合物，在制成药剂时，单位剂量的药剂可含有本专利技术的药物活性物质0.1
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1000mg，其余为药学上可接受的载体。药学上可接受的载体以重量计可以是制剂总重量的0.1
‑
99.9％。
[0031]本专利技术所述化合物，可以采用以下制备方法制备：
[0032]方案一：
[0033][0034]方案一中，化合物A
‑
1与五氟苯酚磷配体化合物在格式试剂条件下反应得到化合物A
‑
2，化合物A
‑
2可被酸脱去保护基得到化合物A
‑
3。
[0035]方案二：
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的亚甲基双苯酚类磷配体衍生物或其药学上可接受的盐：其中，X是C0‑1烷基；R1和R2各自独立地选自甲基、乙基、异丙基、卤素；R3选自
‑
OH、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苯氧基或苄氧基；R4选自
‑
OH或以下基团：2.根据权利要求1所述的亚甲基双苯酚类磷配体衍生物或其药学上可接受的盐，如式II所示，或式III所示：其中，R1和R2各自独立地选自甲基、异丙基；R3选自甲氧基、乙氧基、苯氧基或苄氧基；R4选自：3.根据权利要求1所述的亚甲基双苯酚类磷配体衍生物或其药学上可接受的盐，选自：
4.根据权利要求1所述的亚甲基双苯酚类磷配体衍生物或其药学上可接受的盐，进一步包括它们的溶剂化物，代谢物前药。5.根据权利要求1所述的亚甲基双苯酚类磷...

【专利技术属性】
技术研发人员：王志伟，唐海，韩开林，赵力挥，
申请(专利权)人：江苏天士力帝益药业有限公司，
类型：发明
国别省市：