Wee1抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一类式I所示的具有Wee1抑制作用的新化合物及其在制备药物中的用途。作用的新化合物及其在制备药物中的用途。作用的新化合物及其在制备药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
Wee1抑制剂及其用途


[0001]本专利技术涉及一类具有Wee1抑制作用的新化合物及其在制备药物中的用途。

技术介绍

[0002]细胞周期是一个高度调节和控制的过程，目的在于使细胞仅按照特定的刺激和适当的条件进行增殖。正常的细胞周期会依次经历G1期、S期(DNA合成期)、G2期和M期(细胞分裂期)。在G1
‑
S转换、S期、G2
‑
M转换等期间具有数个周期阻滞检查点，用于维持基因组的完整性，并在进入有丝分裂前为修复损伤性DNA提供时间。
[0003]Wee1蛋白是一种酪氨酸激酶，它是G2
‑
M细胞周期检查点的一个关键组成部分，可以阻止细胞DNA损伤进入有丝分裂。CDK1(Cyclin
‑
dependent kinase 1)通过Wee1磷酸化其酪氨酸15而维持在无活性状态，然后CDK1在苏氨酸14被髓磷脂转录因子(MYT1)磷酸化。因此Wee1是G2
‑
M转变中进入有丝分裂的负调节器，起着重要的监测作用。Wee1在很多恶性肿瘤中过表达，比如肝癌、乳腺癌、恶性胶质瘤、黑色素瘤、成人和儿童脑瘤。其中部分肿瘤细胞G1检查点异常，如果抑制Wee1活性会导致G2期检查点故障，导致没有修复的损伤DNA的细胞最终分裂致死。因此Wee1抑制剂在抗癌治疗中有关键作用，目前已成为抗癌药物的研发热点。
[0004]目前已有小分子Wee1抑制剂报道(WO2007126128、WO2004007499等)，但尚未有Wee1抑制剂上市。目前研发进度最快的化合物是AZD
‑
1775，已经进入临床II期实验，但临床实验中不良反应发生率较高，还需要开发新的活性更好、安全性更高的Wee1抑制剂药物。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供了一种式I所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
[0006][0007]其中，
[0008]R1选自氢、卤素、氰基、
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基、卤素取代的
‑
C
2～6
炔基、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
OR
11
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NR
12
R
12
；
[0009]R
11
选自
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基、卤素取代的
‑
C
2～6
炔基；
[0010]每个R
12
分别独立选自氢、
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基、卤素取代的
‑
C
2～6
炔基；
[0011]C环选自C环选自
[0012]X1、X2、X4分别独立选自N或CR4；
[0013]X3选自N或CR3；
[0014]X5选自O、S或NR4；
[0015]X6选自CR4或N；
[0016]X8选自CR4R4、O；
[0017]X7选自S、NR4；R2选自
[0018]R
21
、R
22
分别独立选自氢、卤素、氰基、
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基、卤素取代的
‑
C
2～6
炔基、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
OR
24
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NR
24
R
24
；
[0019]每个R
24
分别独立选自氢、
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基、卤素取代的
‑
C
2～6
炔基；
[0020]或者，R
21
、R
22
与相连原子一起形成3～8元碳环基、4～8元杂环烷基、
[0021]R
23
选自氢、卤素、氰基、
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基、卤素取代的
‑
C
2～6
炔基、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
C(O)R
25
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
C(O)NR
25
R
25
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
C(O)OR
25
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
S(O)2R
25
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
S(O)R
25
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
S(O)(NH)R
25
、
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：其中，R1选自氢、卤素、氰基、
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基、卤素取代的
‑
C
2～6
炔基、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
OR
11
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NR
12
R
12
；R
11
选自
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基、卤素取代的
‑
C
2～6
炔基；每个R
12
分别独立选自氢、
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基、卤素取代的
‑
C
2～6
炔基；C环选自C环选自X1、X2、X4分别独立选自N或CR4；X3选自N或CR3；X5选自O、S或NR4；X6选自CR4或N；X8选自CR4R4、O；X7选自S、NR4；X9选自CR4R4；R2选自R
21
、R
22
分别独立选自氢、卤素、氰基、
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基、卤素取代的
‑
C
2～6
炔基、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
OR
24
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NR
24
R
24
；每个R
24
分别独立选自氢、
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基、卤素取代的
‑
C
2～6
炔基；
或者，R
21
、R
22
与相连原子一起形成3～8元碳环基、4～8元杂环烷基、R
23
选自氢、卤素、氰基、
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基、卤素取代的
‑
C
2～6
炔基、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
C(O)R
25
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
C(O)NR
25
R
25
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
C(O)OR
25
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
S(O)2R
25
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
S(O)R
25
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
S(O)(NH)R
25
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
S(NH)2R
25
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
S(O)2NR
25
R
25
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
S(O)NR
25
R
25
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
S(O)(NH)NR
25
R
25
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
S(NH)2NR
25
R
25
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
OR
25
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
OC(O)R
25
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
OS(O)2R
25
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
OS(O)R
25
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NR
25
R
25
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NR
25
C(O)R
25
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NR
25
S(O)2R
25
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NR
25
S(O)R
25
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NR
25
S(O)(NH)R
25
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NR
25
S(NH)2R
25
；每个R
25
分别独立选自氢、
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基、卤素取代的
‑
C
2～6
炔基；或者，R
23
、R3与相连原子一起形成4～8元碳环基、4～8元杂环烷基；R3选自氢、卤素、氰基、
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、羟基取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基、卤素取代的
‑
C
2～6
炔基、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
OH、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
O(C
1～6
烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NH2、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NH(C
1～6
烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
N(C
1～6
烷基)(C
1～6
烷基)；每个R4分别独立选自氢、卤素、氰基、
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基、卤素取代的
‑
C
2～6
炔基、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
OH、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
O(C
1～6
烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NH2、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NH(C
1～6
烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
N(C
1～6
烷基)(C
1～6
烷基)；R5选自氢、
‑
C
1～6
烷基；A环选自A环选自A环选自表示单键或双键；
Y1、Y2、Y3、Y4分别独立选自N或CR
Y
；每个R
Y
分别独立选自氢、卤素、氰基、
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基、卤素取代的
‑
C
2～6
炔基、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
OH、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
O(C
1～6
烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NH2、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NH(C
1～6
烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
N(C
1～6
烷基)(C
1～6
烷基)；B环选自3～12元碳环基、4～12元杂环烷基；所述碳环基、杂环烷基可进一步被一个、两个、三个、四个或五个R
B
取代；每个R
B
分别独立选自氢、卤素、氰基、
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基、卤素取代的
‑
C
2～6
炔基、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
OR
B1
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
OC(O)R
B1
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
SR
B1
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
S(O)2R
B1
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
S(O)R
B1
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
S(O)2NR
B1
R
B1
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
S(O)NR
B1
R
B1
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
C(O)R
B1
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
C(O)OR
B1
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
C(O)NR
B1
R
B1
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NR
B1
R
B1
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NR
B1
C(O)R
B1
、3～12元碳环基、4～12元杂环烷基；所述碳环基、杂环烷基可进一步被一个、两个、三个、四个或五个R
B1
取代；或者，两个独立的R
B
与相连原子一起形成每个R
B1
分别独立选自氢、
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基、卤素取代的
‑
C
2～6
炔基；R6、R7、R8、R9分别独立选自氢、卤素、氰基、
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基、卤素取代的
‑
C
2～6
炔基、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
OH、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
O(C
1～6
烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NH2、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NH(C
1～6
烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
N(C
1～6
烷基)(C
1～6
烷基)；或者，R6、R7与相连原子一起形成3～8元碳环基、4～8元杂环烷基；或者，R8、R9与相连原子一起形成3～8元碳环基、4～8元杂环烷基；Y5、Y6分别独立选自化学键、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
O
‑
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
S
‑
、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NR
Y51
‑
、CR
Y51
R
Y51
；每个R
Y51
分别独立选自氢、
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基、卤素取代的
‑
C
2～6
炔基、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
OH、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
O(C
1～6
烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NH2、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NH(C
1～6
烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
N(C
1～6
烷基)(C
1～6
烷基)；Y7选自O、S或NR
Y71
；R
Y71
选自氢、
‑
C
1～6
烷基、
‑
C
2～6
烯基、
‑
C
2～6
炔基、卤素取代的
‑
C
1～6
烷基、卤素取代的
‑
C
2～6
烯基、卤素取代的
‑
C
2～6
炔基、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
OH、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
O(C
1～6
烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NH2、
‑
C
0～4
亚烷基
‑
NH(C
1～6
烷基)、
‑
C
0～4
亚烷基
...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋利，唐海，马晓慧，周水平，蔡金勇，董利明，宋壮，
申请(专利权)人：江苏天士力帝益药业有限公司，
类型：发明
国别省市：