取代的{1,2,4,}三唑并{1,5-A}嘧啶化合物及其使微管稳定的应用制造技术

本发明专利技术提供了腈基和炔基取代的{1,2,4,}三唑并{1,5

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的{1,2,4,}三唑并{1,5
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A}嘧啶化合物及其使微管稳定的应用
[0001]政府权利
[0002]本专利技术是在国家卫生研究院授予的AG044332和AG061173的政府支持下完成的。政府对这项专利技术拥有一定的权利。
[0003]相关申请的交叉引用
[0004]本申请要求于2020年4月14日提交的美国临时申请第63/009,727号的优先权，通过参考将其全部内容并入本文中。


[0005]本专利技术涉及治疗癌症或神经退行性tau蛋白病如阿尔茨海默病与额颞叶变性的化合物和方法。

技术介绍

[0006]神经退行性tau蛋白病，包括阿尔茨海默病(AD)，其特征在于微管(MT)相关蛋白tau的错误折叠和聚集。通常，tau与MT结合并使MT稳定，从而在神经元中维持轴突运输所必需的MT的网络。在AD中，tau隔离成聚集体，称为神经原纤维缠结(NFT)和神经纤维丝，导致了MT结合减少。这种tau功能的丧失和/或寡聚或纤维状tau物种的形成被认为会导致MT不稳定化和随之而来的轴突运输缺陷，这可能导致神经元功能障碍和死亡。
[0007]MT功能可能受损的其他神经退行性疾病包括额颞叶变性、多发性硬化症、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、精神分裂症、亨廷顿病、多发性硬化症和创伤性脑损伤(TBI)，尤其是重复性TBI(rTBI)，如由于拳击手痴呆症和复发性足球脑震荡以及军事闭合性头部损伤引起的重复性TBI，其也称为慢性创伤性脑病(CTE)。
[0008]为了治疗至少在部分上由MT相关蛋白tau的错误折叠和聚集引起的神经退行性疾病，需要能穿过血脑屏障并能有效稳定MT的化合物。
[0009]自此，最初作为抗真菌剂报道的微管(MT)活性的[1,2,4]三唑并[1,5
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a]嘧啶类和相关杂环分子作为用于多种应用的潜在候选者已吸引了广泛的关注，这些应用包括癌症的化疗和神经退行性疾病的治疗。西维布林(化合物1)是一种有效的抗癌化合物。这种化合物像长春新碱一样能与微管蛋白异二聚体相互作用并干扰三磷酸鸟苷(GTP)的交换速率，进而与长春新碱竞争与MT的结合，但不与紫杉醇或秋水仙碱竞争。参见，Zhang，“Synthesis and SAR of[1,2,4]triazolo[1,5
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a]pyrimidines,a class of anticancer agents with a unique mechanism of tubulin inhibition”，J.Med.Chem.，2007,50:319
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27。
[0010][0011]与长春新碱/长春花碱的活性相反，三唑并嘧啶化合物2只与MT结合，不与未聚合的微管蛋白异二聚体结合。参见S
á
ez
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Calvo，“Triazolopyrimidines Are Microtubule
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Stabilizing Agents that Bind the Vinca Inhibitor Site of Tubulin,”Cell Chemical Biology,2017,24,737
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750e6。
[0012][0013]三唑并嘧啶结构修饰可促进MT的稳定化或破坏MT的完整性。这些差异可能对三唑并嘧啶的治疗应用产生重要而未知的影响，包括表现出不同的结合模式。
[0014]仍然需要适当取代的三唑并嘧啶化合物来治疗神经退行性疾病。

技术实现思路

[0015]提供了根据式I所示的取代的{1,2,4,}三唑并{1,5
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A}嘧啶化合物：
[0016][0017]其中
[0018]R1为Cl；
[0019]R2为CH(CH3)CF3、CH(异丙基)CF3、CH(异丙基)CH3、CH(叔丁基)CH3或CH(甲基二氮杂环丙烯基)CH3，其中R2可以任选地被单氘化或多氘化；
[0020]R3为H或烷基；或R2和R3以及与它们连接的N原子一起形成C5‑
C7杂环或3
‑
甲氧基
‑8‑
氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基；
[0021]R4为H或F；
[0022]R5为H或F；
[0023]R6为碘基、氰基、乙炔基或
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C≡C
‑
(CH2)
n
‑
R7，其中n＝0
‑
3，R7为H、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NHCH3或
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N(CH3)2，其中R6可以任选地被单氘化或多氘化；
[0024]R8为H或烷基；
[0025]或其立体化学异构体；
[0026]或其药学上可接受的盐。
[0027]还公开了治疗神经退行性疾病或癌症的组合物，所述组合物包含治疗有效量的根据式I所示的化合物，以及还公开了治疗有需要的受试者中的神经退行性疾病或癌症的方法，包括对受试者施用治疗有效量的根据式I所示的化合物。
具体实施方式
[0028]微管(MT)活性的[1,2,4]三唑并[1,5
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a]嘧啶(TPD)和相关杂环分子作为应用于神经退行性疾病的治疗的潜在候选者受到关注。本专利技术人先前已经表征了许多MT稳定化TPD和MT去稳定化TPD。例如，美国专利第9,649,317号公开了使用此类化合物的方法。本公开提供了含有指定C6
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苯基取代的新的TPD。在MT稳定化的基于细胞的分析中对TPD的MT稳定特性的先前研究表明，不同的取代模式会导致分子要么促进MT稳定化，要么相反地破坏MT稳定化。基于TPD中的特定结构特征对引发MT稳定性的增加是至关重要的这一观察，专利技术人对TPD支架的SAR进行了更系统的探索。SAR工作会导致合成新的C6腈基和炔基取代的TPD，如本文所述。重要的是，当前公开的分子相对于先前描述的示例具有改进的MT稳定活性和药学特性。
[0029]因此，现已发现，某些类别的微管稳定化合物将用于治疗神经退行性疾病，特别是tau蛋白病，例如，阿尔茨海默病、额颞叶变性、皮克氏病、进行性核上性麻痹(PSP)和皮质基底节变性。此外，本专利技术的化合物还可以用于其中tau病理是共病或者其中微管功能受损的其他疾病，例如精神分裂症、帕金森病(PD)、PD伴痴呆、路易体病伴痴呆和肌萎缩侧索硬化。
[0030]本专利技术的化合物还可以用于治疗创伤性脑损伤(TBI)，尤其是重复性TBI(rTBI)，如由于拳击手痴呆和复发性足球脑震荡以及军事闭合性头部损伤(例如，由IED引起的损伤)引起的重复性TBI，其也被称为慢性创伤性脑病(CTE)，具有tau蛋白病或AD样病理特征。据推测，PTSD也可能导致CTE。
[0031]在本公开中，单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“所述(the)”包本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I化合物：其中R1为Cl；R2为CH(CH3)CF3、CH(异丙基)CF3、CH(异丙基)CH3、CH(叔丁基)CH3或CH(甲基二氮杂环丙烯基)CH3，其中R2可以任选地被单氘化或多氘化；R3为H或烷基；或R2和R3以及与它们连接的N原子一起形成C5‑
C7杂环或3
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甲氧基
‑8‑
氮杂双环[3.2.1]辛烷
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基；R4为H或F；R5为H或F；R6为碘基、氰基、乙炔基或
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C≡C
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(CH2)
n
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R7，其中n＝0
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3，R7为H、
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OH、
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NH2、
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NHCH3或
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N(CH3)2，其中R6可以任选地被单氘化或多氘化；R8为H或烷基；或其立体化学异构体；或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R6为氰基。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R4和R5均为F。4.根据权利要求3所述的化合物，其中R2为CH(CH3)CF3、CH(异丙基)CF3、CH(异丙基)CH3或CH(叔丁基)CH3。5.根据权利要求3所述的化合物，其中R2和R3以及与它们连接的N原子一起形成哌啶基、氮杂环庚烷基或氮杂环辛烷基。6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R4为H，R5为F。7.根据权利要求6所述的化合物，其中R2为CH(CH3)CF3、CH(异丙基)CF3、CH(异丙基)CH3或CH(叔丁基)CH3。8.根据权利要求6所述的化合物，其中R2和R3以及与它们连接的N原子一起形成哌啶基、氮杂环庚烷基或氮杂环辛烷基。9.根据权利要求1所述的化合物，其中R6为乙炔基。10.根据权利要求9所述的化合物，其中R4和R5均为F。11.根据权利要求10所述的化合物，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：库尔特，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：