GPR52调节剂化合物制造技术

本文公开的内容涉及式(1)的新型化合物或其盐以及它们在治疗、预防、改善、控制或降低与GPR52受体相关的疾病风险中的用途，其中Q、V、L、W、R1和R2如本文定义：。。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】GPR52调节剂化合物


[0001]本申请涉及新型化合物及其作为G蛋白偶联受体52(GPR52)调节剂的用途。本文所述的化合物可用于治疗或预防涉及GPR52受体的疾病或GPR52受体的调节可能有益的疾病。本申请还涉及包含这些化合物的药物组合物、以及这些化合物和组合物的制备和在预防或治疗涉及GPR52受体的此类疾病中的用途。

技术介绍

[0002]G蛋白偶联受体52(GPR52)是组成型活性Gs偶联孤儿受体，其在纹状体和皮层中高表达。在纹状体中，GPR52仅在多巴胺D2中等棘神经元上表达，在皮层中，发现它在表达多巴胺D1受体的皮质锥体神经元上(Komatsu等人，2014，PLoS One 9：e90134)。基于其定位和功能偶联，据认为GPR52在额纹状体和边缘多巴胺的调节中发挥作用，因此可能在治疗神经精神疾病方面具有实用性。据认为GPR52激动剂与精神分裂症的治疗特别相关，推测它们通过增强D1信号传导间接改善认知和阴性症状，而且通过抑制纹状体中D2介导的信号传导来缓解阳性症状。
[0003]GPR52激动剂可用于治疗与中脑边缘和中皮层通路功能障碍相关的精神疾病。例子包括治疗精神分裂症的阳性、阴性和认知症状、抑郁症、注意力缺陷多动障碍、焦虑症(广泛性焦虑症、强迫症、恐慌症)、双相障碍、成瘾/冲动控制障碍和自闭症谱系障碍。神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等)的神经精神症状(例如精神病、快感缺乏、躁动症等)也可以由GPR52激动剂治疗。GPR52在垂体和下丘脑中的表达表明GPR52调节剂在垂体和下丘脑疾病中的实用性，并且有临床前证据表明(Xiong等人，2016，WO2016/176571)表明GPR52激动剂可用于治疗高催乳素血症。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供了具有G蛋白偶联受体52(GPR52)调节剂活性的化合物。
[0005]提供了式(1)的化合物或其盐：
[0006][0007]其中；
[0008]R1为H、任选被1至6个氟原子取代的C(O)C1‑3烷基、任选被1至6个氟原子取代的C1‑6烷基、或任选被1至6个氟原子取代的C3‑6环烷基；其中烷基或环烷基中的任何一个原子均可
任选被O替代；
[0009]R2是H或任选被1至6个氟原子取代的CC1‑3烷基；
[0010]Q选自
‑
CR3R4‑
、
‑
CR3R4CR5R6‑
、
‑
CR3R4CR5R6CR7R8‑
、
‑
CR3R4OCR5R6‑
、CR3R4CR5R6O
‑
和
‑
CR3R4O
‑
；
[0011]R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H和C1‑3烷基；
[0012]V是在间位被L取代的、任选被取代的6元芳基或杂芳基环；
[0013]L选自CH2、CHOH和O；
[0014]并且W是任选取代的6元芳基或杂芳基环。
[0015]本专利技术的化合物可用作GPR52调制剂。本专利技术的化合物可用作GPR52激动剂。本专利技术的化合物可用于制造药物。本化合物或药物可用于治疗、预防、改善、控制或降低涉及GPR52受体的疾病或病症的风险。本化合物或药物可用于治疗、预防、改善、控制或降低调节GPR52受体可能有益的疾病或病症的风险。本专利技术的化合物可用于治疗精神疾病(psychiatric disorders)；神经精神疾病；神经退行性疾病；精神病性障碍(psychotic disorders)；认知障碍；神经认知障碍；锥体外系疾病；运动障碍(movement disorders)；运动障碍(motor disorders)；运动过度障碍(hyperkinetic movement disorders)；紧张症；情绪障碍；抑郁症；焦虑症；强迫症(OCD)；自闭症谱系障碍；抑郁症；下丘脑疾病；垂体疾病；催乳素相关疾病；创伤或应激源相关障碍；破坏性、冲动控制或行为障碍；睡眠
‑
觉醒障碍；物质相关障碍；成瘾性障碍；行为障碍；额叶功能低下；结节漏斗、中脑边缘、中皮质或黑质纹状体通路异常；纹状体活动减少；皮质功能异常；神经认知功能障碍或与之相关的病症(conditions)或症状(symptoms)
[0016]本专利技术的化合物可用于治疗精神分裂症、抑郁症、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、广泛性焦虑症、强迫症(OCD)、恐慌症、双相障碍、成瘾/冲动控制障碍、自闭症谱系障碍、精神病、快感缺乏、躁动症、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、血管性痴呆、路易体病、额颞叶痴呆、Tourette综合征、高催乳素血症、垂体腺瘤、催乳素瘤、颅咽管瘤、库欣病、尿崩症、非功能性肿瘤、肥胖、创伤后应激障碍(PTSD)、静坐不能和相关运动、手足徐动症、共济失调、颤搐、偏侧投掷症、舞蹈病、舞蹈徐动症、运动障碍(dyskinesia)、迟发性运动障碍、神经抑制剂引起的运动障碍、肌阵挛、镜像运动障碍、发作性运动诱发性运动障碍、不宁腿综合征、痉挛、刻板运动障碍、刻板症、抽动障碍、震颤、威尔逊氏病、分裂型人格障碍、妄想性障碍、短期精神障碍、精神分裂症样障碍、分裂情感障碍、物质或药物所致精神病性障碍、妄想、幻觉、思维紊乱、严重紊乱或异常运动行为、紧张症、重度抑郁症、双相I型障碍、双相Ⅱ型障碍、环性心境障碍、物质或药物所致双相障碍及相关疾病、其他医疗状况所致双相障碍及相关疾病、分离焦虑障碍、选择性缄默症、特定恐惧症、社交焦虑症、恐慌症、广场恐怖症、广泛性焦虑症、物质或药物所致焦虑症、其他医疗状况所致焦虑症、谵妄、重度神经认知障碍、轻微神经认知障碍、健忘症、痴呆、发育协调障碍、刻板运动障碍、脑卒中后效应、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩、情绪表达减少、动机缺乏、失语症和无社会性。
[0017]专利技术详述
[0018]本专利技术涉及新型化合物。本专利技术还涉及使用新型化合物作为GPR52受体的调节剂。本专利技术还涉及新型化合物在制造用作GPR52调节剂的药物中的用途。本专利技术的化合物可用作GPR52激动剂。本化合物或药物可用于治疗、预防、改善、控制或降低涉及GPR52受体的疾
病或病症的风险。本化合物或药物可用于治疗、预防、改善、控制或降低调节GPR52受体可能有益的疾病或病症的风险。
[0019]本专利技术还涉及可用于治疗如下疾病的化合物、组合物和药物：精神疾病；神经精神疾病；神经退行性疾病；精神病性障碍；认知障碍；神经认知障碍；锥体外系疾病；运动障碍(movement disorders)；运动障碍(motor disorders)；运动过度障碍；紧张症；情绪障碍；抑郁症；焦虑症；强迫症(OCD)；自闭症谱系障碍；抑郁症；催乳素相关疾病；创伤或应激源相关障碍；破坏性、冲动控制或行为障碍；睡眠
‑
觉醒障碍；物质相关障碍；成瘾性障碍；行为障碍；额叶功能低下；结节漏斗、中脑边缘、中皮质或黑质纹状体通路异常；纹状体活动减本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(1a)的化合物或其盐：其中；R1为H、任选被1至6个氟原子取代的C(O)C1‑3烷基、任选被1至6个氟原子取代的C1‑6烷基、或任选被1至6个氟原子取代的C3‑6环烷基；其中所述烷基或所述环烷基中的任何一个原子均可任选被O替代；R2是H；Q选自
‑
CR3R4‑
、
‑
CR3R4CR5R6‑
、
‑
CR3R4CR5R6CR7R8‑
、
‑
CR3R4OCR5R6‑
、CR3R4CR5R6O
‑
和
‑
CR3R4O
‑
；R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地选自H和C1‑3烷基；L选自CH2、CHOH和O；并且W是任选取代的6元芳基或杂芳基环。2.根据权利要求1所述的化合物，其中W是选自以下的部分：其中R
11
、R
12
和R
13
独立地选自H、CN、卤素、任选被1至6个氟原子取代的C1‑6烷基和任选被1至6个氟原子取代的C1‑6烷氧基，其中所述烷基或所述烷氧基中的任何一个原子均可任选被选自O、N、S及其氧化形式的杂原子替代。3.根据权利要求1所述的化合物，其为式(2a)的化合物或其盐：
其中；R
11
、R
12
和R
13
独立地选自H、CN、卤素、任选被1至6个氟原子取代的C1‑6烷基和任选被1至6个氟原子取代的C1‑6烷氧基，其中所述烷基或所述烷氧基中的任何一个原子均可任选被选自O、N、S及其氧化形式的杂原子替代。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中Q选自CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
、CH2CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2O
‑
、
‑
CH2OCH2‑
和
‑
CH2O
‑
。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中Q是
‑
CH2CH2‑
。6.根据权利要求1所述的化合物，其为式(3a)的化合物或其盐：其中：R
11
、R
12
和R
13
独立地选自H、CN、卤素、任选被1至6个氟原子取代的C1‑6烷基和任选被1至6个氟原子取代的C1‑6烷氧基，其中所述烷基或所述烷氧基中的任何一个原子均可任选被选自O、N、S及其氧化形式的杂原子替代。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1选自H、CH3、C(O)CH3、C(O)CH2CH3、C(O)CF2H、C(O)CF3、C(O)CFH2、CH2CH2OCH3、氧杂环丁烷和氧杂环戊烷。8.根据权利要求7所述的化合物，其中R1是C(O)CH3。9.根据权利要求1所述的化合物，其为式(4a)的化合物或其盐：
其中；R
11
、R
12
和R
13
独立地选自H、CN、卤素、任选被1至6个氟原子取代的C1‑6烷基和任选被1至6个氟原子取代的C1‑6烷氧基，其中所述烷基或所述烷氧基中的任何一个原子均可任选被选自O、N、S及其氧化形式的杂原子替代。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中L是CH2。11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R
11
、R
12
和R
13
独立地选自H、F、CF3、CF2H、CFH2和OCF2H。12.根据权利要求1所述的化合物，其中W选自：13.根据权利要求1、7或8中任一项所述的化合物，其为式(5)的化合物或其盐：14.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其选自：1
‑
(4
‑
{[3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶
‑2‑
基)
‑
4,5,6,7
‑
四氢
‑
1H
‑
苯并三唑
‑4‑
胺；N
‑
[1
‑
(4
‑
{[3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶
‑2‑
基)
‑
4,5,6,7
‑
四氢
‑
1H
‑
苯并三唑
‑4‑
基]乙酰胺；
N
‑
[1
‑
(4
‑
{[3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶
‑2‑
基)
‑
4,5,6,7
‑
四氢
‑
1H
‑
苯并三唑
‑4‑
基]丙酰胺；2,2
‑
二氟
‑
N
‑
[1
‑
(4
‑
{[3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶
‑2‑
基)
‑
4,5,6,7
‑
四氢
‑
1H
‑
苯并三唑
‑4‑
基]乙酰胺；2
‑
氟
‑
N
‑
[1
‑
(4
‑
{[3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶
‑2‑
基)
‑
4,5,6,7
‑
四氢
‑
1H
‑
苯并三唑
‑4‑
基]乙酰胺；N
‑
(1
‑
{4
‑
[3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苯氧基]吡啶
‑2‑
基}
‑
4,5,6,7
‑
四氢
‑
1H
‑
苯并三唑
‑4‑
基)乙酰胺；1
‑
(4
‑
{[3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶
‑2‑
基)
‑
N
‑
甲基
‑
4,5,6,7
‑
四氢
‑
1H
‑
苯并三唑
‑4‑
胺；1
‑
(4
‑
{[3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶
‑2‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑
4,5,6,7
‑
四氢
‑
1H
‑
苯并三唑
‑4‑
胺；1
‑
(4
‑
{[3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶
‑2‑
基)
‑
N
‑
(氧杂环丁
‑3‑
基)
‑
4,5,6,7
‑
四氢
‑
1H
‑
苯并三唑
‑4‑
胺；1
‑
(4
‑
{[3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苯基]甲基}吡啶
‑2‑
基)
‑
N
‑
(氧杂环戊
‑3‑
基)
‑
4,5,6,7
‑
四氢
‑
1H
‑
苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：萨拉，
申请(专利权)人：赫帕雷斯治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：