H4拮抗剂化合物制造技术

本文公开的内容涉及式(1)的新型化合物及其盐：其中Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5和n如本文中定义，以及它们在治疗、预防、改善、控制或降低与H4受体相关的病症的风险中的用途。制或降低与H4受体相关的病症的风险中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】H4拮抗剂化合物


[0001]本申请涉及新型化合物及其作为组胺H4受体拮抗剂的用途。本文所述的化合物可用于治疗或预防涉及H4受体的疾病。本申请还涉及包括这些化合物的药物组合物、这些化合物和组合物的制备以及在预防或治疗涉及H4受体的此类疾病中的用途。

技术介绍

[0002]组胺是一种在肥大细胞中产生的短效生物胺，其储存在胞质颗粒中，并响应于各种免疫和非免疫刺激而释放。从肥大细胞释放的组胺传统上与轻度至重度的具有超敏反应特征的体征和症状有关，包括：红斑、荨麻疹、瘙痒、心跳过速、低血压、心室颤动、支气管痉挛以及心跳呼吸骤停。到目前为止，已经确定了许多其他来源，包括嗜碱性粒细胞、神经元和癌症细胞。除了调节广泛的生理过程外，组胺还与病理状况有关，包括过敏和过敏反应、哮喘和慢性炎症、自身免疫、心血管、神经精神和内分泌疾病以及癌症。
[0003]组胺主要通过与四种类型的G蛋白偶联受体(GPCR)结合来发挥其多效性作用，称为H1
‑
H4，这些受体在各种细胞类型中差异表达，并在不同物质之间表现出相当大的变化。H2受体负责胃酸分泌；H3受体控制中枢神经系统中组胺和其他神经调节剂的释放，H1受体与失眠和炎症反应有关。
[0004]在2000年，确定了高亲和力H4受体显示出组成活性，主要但不限于在免疫系统的细胞上表达，包括肥大细胞、单核细胞、树突状细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞和T细胞。这一发现为一种在急性和慢性炎症、自身免疫性疾病、宿主防御和神经性疼痛方面具有治疗潜力的新药靶点带来了诱人的前景。
[0005]H4R与其最近的邻居H3R仅具有40％的同源性，并且H2和H1拮抗剂均未显示出抑制组胺诱导的嗜酸性粒细胞趋化性。组胺已被证明以百日咳毒素(PTx)敏感的方式抑制毛喉素诱导的cAMP反应，表明H4R通过异源三聚体Gαi/o蛋白发出信号。H4R在异源细胞系统(例如HEK293细胞)中的瞬时表达是一种广泛使用的方法，用于测量H4配体信号传导和结合，以分别产生功能效力和受体亲和力的估算值。
[0006]使用这些技术发现H4R拮抗剂，并在包括哮喘、慢性瘙痒、皮炎、类风湿性关节炎、胃溃疡和结肠炎在内的各种动物疾病模型中进行研究，证实了H4R拮抗作用具有深远的抗炎效果，并验证了靶向该受体的治疗益处。首次H4R拮抗剂2a期临床试验已经在中重度特应性皮炎患者中进行，进一步证实H4是患者的药物靶点。
[0007]尽管已经发表了许多H4R配体，但仍然需要开发具有良好候选药物质量的新型H4R拮抗剂。这些拮抗剂应显示出优异的低nM效力和对H1
‑
H3受体具有完全选择性的亲和力。由于与诱导促炎反应相关的风险，它们不应表现出激动剂活性，理想情况下，它们在不同物质之间表现出相似的药理学特征，以支持各种疾病动物模型中的PK/PD。它们应该代谢稳定、具有优异的PK、无毒、并在广泛的安全性分析中显示出优异的H4特异性。
[0008]人类快速延迟性整流性钾通道基因(human ether
‑
a
‑
go
‑
go
‑
related gene)(hERG)编码快速激活延迟整流钾通道(IKr)的成孔亚基，其在心室再极化和确定心电图QT
间期中发挥重要作用，QT间期是心室去极化和再极化所需的时间。人们普遍认为hERG对多种结构多样的化合物的抑制高度敏感。当通道通过细胞膜传导电流的能力被施用的药物抑制或损害时，可能会产生一种潜在的致命病症，称为QT综合征。市场上许多临床上成功的药物都有抑制hERG的趋势，且副作用为产生猝死的伴随风险，这使得hERG抑制成为药物开发过程中必须避免的重要抗靶点。
[0009]本专利技术的化合物是H4受体的拮抗剂。某些化合物具有低的hERG抑制作用，使得这些化合物特别有益。

技术实现思路

[0010]本专利技术提供了具有H4受体拮抗剂活性的化合物。更具体地，本专利技术提供了将H4受体拮抗作用与低hERG活性结合的化合物。
[0011]因此，在一个实施方案中，本专利技术提供了式(1)的化合物或其盐：
[0012][0013]其中：
[0014]Z是H、NH2或C1‑3烷基；
[0015]Y选自由下列物质组成的组：
[0016][0017]n是0或1；
[0018]R1是H或任选被1至6个氟原子取代的C1‑3烷基，或R1与R3连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环；
[0019]R2是H、任选被取代的C1‑6烷基、任选被取代的C3‑6环烷基、或任选被取代的3至6元杂环基，其中任选的取代基选自OC1‑3烷基或1至6个氟原子，或者R2与R3连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环；
[0020]R3是H或任选被1至6个氟原子取代的C1‑3烷基，或R3与R1连接以形成任选被1至6个
氟原子取代的环，或R3与R2连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环，或者R3与R4连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环；
[0021]R4是H或任选被1至6个氟原子取代的C1‑3烷基，或R4与R3连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环，或R4与R5连接以形成可选被1至6个氟原子取代的环；
[0022]R5是H或任选被1至6个氟原子取代的C1‑3烷基，或者R5与R4连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环；
[0023]并且R6是H或甲基。
[0024]具体化合物包括式(1a)和(1b)的化合物或其盐：
[0025][0026]其中Y、R1、R2、R3、R4、R5和n如上定义。
[0027]具体化合物包括式(2a)和(2b)的化合物或其盐：
[0028][0029]其中Z、R1、R2、R3、R4、R5和n如上定义。
[0030]具体化合物包括式(2c)和(2d)的化合物或其盐：
[0031][0032]其中Z、R1、R2、R3、R4、R5和n如上定义。
[0033]具体化合物包括式(2e)的化合物或其盐：
[0034][0035]其中Z、R1、R2、R3、R4、R5和n如上定义。
[0036]具体化合物包括式(3a)和(3b)的化合物或其盐：
[0037][0038]其中Z、R1、R2、R3、R4、R5和n如上定义。
[0039]具体化合物包括式(3c)的化合物或其盐：
[0040][0041]其中Z、R1、R2、R3、R4、R5和n如上定义。
[0042]具体化合物包括式(4)的化合物或其盐：
[0043][0044]其中Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5和n如上定义。
[0045]具体化合物包括式(5)的化合物或其盐：
[0046][0047]其中Y、R2、R3和n如上定义。
[0048]具体化合物包括式(5a)的化合物或其盐：
[0049][0050]其中Y、R2、R3和n如上定义。
[00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(1)的化合物或其盐：其中；Z是H、NH2或C1‑3烷基；Y选自由下列物质组成的组：n为0或1；R1是H或任选被1至6个氟原子取代的C1‑3烷基，或R1与R3连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环；R2是H、任选被取代的C1‑6烷基、任选被取代的C3‑6环烷基或任选被取代的3至6元杂环基，其中任选的取代基选自OC1‑3烷基或1至6个氟原子，或者R2与R3连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环；R3是H或任选被1至6个氟原子取代的C1‑3烷基，或R3与R1连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环，或R3与R2连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环，或者R3与R4连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环；R4是H或任选被1至6个氟原子取代的C1‑3烷基，或R4与R3连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环，或R4与R5连接以形成可选被1至6个氟原子取代的环；R5是H或任选被1至6个氟原子取代的C1‑3烷基，或者R5与R4连接以形成任选被1至6个氟原子取代的环；并且R6是H或甲基。2.根据权利要求1所述的化合物，其为式(2a)或(2b)的化合物或其盐：
3.根据权利要求2所述的化合物，其为式(3a)或(3b)的化合物或其盐：4.根据权利要求1所述的化合物，其为式(2c)或(2d)的化合物或其盐：5.根据权利要求1所述的化合物，其为式(2e)的化合物或其盐：6.根据权利要求5所述的化合物，其为式(3c)的化合物或其盐：7.根据权利要求1所述的化合物，其为式(4)的化合物或其盐：
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中Z是H、NH2或甲基。9.根据权利要求8所述的化合物，其中Z是NH2。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R1是H。11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R2选自由下列物质组成的组：H、甲基、乙基、异丙基、环丙基、异丁基、三氟甲基、CH2OMe、CH(CH3)OMe、C(CH3)2OMe和氧杂环丁基。12.根据权利要求11所述的化合物，其中R2是乙基或异丙基。13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R3是H或甲基。14.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R2是乙基，并且R3是甲基。15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R4是H、甲基、乙基或异丙基。16.根据权利要求15所述的化合物，其中R4是H。17.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中n为0。18.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中n为1。19.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自以下化合物或其盐组成的组：(R)
‑4‑
(3
‑
(甲氨基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑2‑
胺；7
‑
甲基
‑4‑
((R)
‑3‑
(甲氨基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑2‑
胺；(R)
‑7‑
乙基
‑4‑
((R)
‑3‑
(甲氨基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑2‑
胺；(R)
‑7‑
异丙基
‑4‑
((R)
‑3‑
(甲氨基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑2‑
胺；(S)
‑7‑
异丙基
‑4‑
((R)
‑3‑
(甲氨基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑2‑
胺；(R)
‑7‑
环丙基
‑4‑
((R)
‑3‑
(甲氨基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑2‑
胺；7
‑
异丁基
‑4‑
((R)
‑3‑
(甲氨基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑2‑
胺；4
‑
((R)
‑3‑
(甲氨基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑7‑
(三氟甲基)
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑2‑
胺；(R)
‑7‑
(甲氧基甲基)
‑4‑
((R)
‑3‑
(甲氨基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑2‑
胺；(S)
‑7‑
((R)
‑1‑
甲氧基乙基)
‑4‑
((R)
‑3‑
(甲氨基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑2‑
胺；(S)
‑7‑
((S)
‑1‑
甲氧基乙基)
‑4‑
((R)
‑3‑
(甲氨基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑2‑
胺；(S)
‑7‑
(2
‑
甲氧基丙烷
‑2‑
基)
‑4‑
((R)
‑3‑
(甲氨基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑2‑
胺；4
‑
((R)
‑3‑
(甲氨基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑7‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基)
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑2‑
胺；(R)
‑
7,7
‑
二甲基
‑4‑
(3
‑
(甲氨基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑2‑
胺；6
‑
甲基
‑4‑
((R)
‑3‑
(甲氨基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑2‑
胺；(6S,7R)
‑
6,7
‑
二甲基
‑4‑
((R)
‑3‑
(甲氨基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑2‑
胺；(6R,7R)
‑
6,7
‑
二甲基
‑4‑
((R)
‑3‑
(甲氨基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑2‑
胺；(6S,7S)
‑
6,7
‑
二甲基
‑4‑
((R)
‑3‑
(甲氨基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑2‑
胺；(6R,7S)
‑
6,7
‑
二甲基
‑4‑
((R)
‑3‑
(甲氨基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑2‑
胺；7
‑
异丙基
‑8‑
甲基
‑4‑
((R)
‑3‑
(甲氨基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑2‑
胺；4
‑
((R)
‑3‑
(甲氨基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
6a,7,8,9
‑
四氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b]吡咯并[1,2
‑
d][1,4]噁嗪
‑2‑
胺；(R)
‑
6a
‑
甲基
‑4‑
((R)
‑3‑
(甲氨基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
6a,7,8,9
‑
四氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b]吡咯并[1,2
‑
d][1,4]噁嗪
‑2‑
胺；(S)
‑
6a
‑
甲基
‑4‑
((R)
‑3‑
(甲氨基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
6a,7,8,9
‑
四氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b]吡咯并[1,2
‑
d][1,4]噁嗪
‑2‑
胺；(R)
‑4‑
((R)
‑3‑
氨基吡咯烷
‑1‑
基)
‑7‑
乙基
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑2‑
胺；(R)
‑4‑
((R)
‑3‑
氨基吡咯烷
‑1‑
基)
‑7‑
异丙基
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑2‑
胺；4
‑
((R)
‑3‑
氨基吡咯烷
‑1‑
基)
‑7‑
(三氟甲基)
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑2‑
胺；(S)
‑4‑
((R)
‑3‑
氨基吡咯烷
‑1‑
基)
‑7‑
((R)
‑1‑
甲氧基乙基)
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑2‑
胺；(S)
‑4‑
((R)
‑3‑
氨基吡咯烷
‑1‑
基)
‑7‑
((S)
‑1‑
甲氧基乙基)
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑2‑
胺；
(S)
‑4‑
((R)
‑3‑
氨基吡咯烷
‑1‑
基)
‑7‑
(2
‑
甲氧基丙烷
‑2‑
基)
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑2‑
胺；(R)
‑7‑
乙基
‑4‑
(3
‑
(甲氨基)氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑2‑
胺；(R)
‑7‑
异丙基
‑4‑
(3
‑
(甲氨基)氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑2‑
胺；(R)
‑7‑
环丙基
‑4‑
(3
‑
(甲氨基)氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑2‑
胺；(S)
‑7‑
((R)
‑1‑
甲氧基乙基)
‑4‑
(3
‑
(甲氨基)氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑2‑
胺；(S)
‑7‑
((S)
‑1‑
甲氧基乙基)
‑4‑
(3
‑
(甲氨基)氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑2‑
胺；(S)
‑7‑
(2
‑
甲氧基丙烷
‑2‑
基)
‑4‑
(3
‑
(甲氨基)氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑2‑
胺；(R)
‑4‑
(3
‑
氨基氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑7‑
乙基
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑2‑
胺；(R)
‑4‑
(3
‑
氨基氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑7‑
异丙基
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑2‑
胺；(R)
‑7‑
异丙基
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑2‑
胺；(R)
‑7‑
异丙基
‑4‑
(哌嗪
‑1‑
基)
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑2‑
胺；(R)
‑1‑
((R)
‑7‑
异丙基
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑4‑
基)
‑
N
‑
甲基吡咯烷
‑3‑
胺；(R)
‑1‑
((R)
‑7‑
环丙基
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑4‑
基)
‑
N
‑
甲基吡咯烷
‑3‑
胺；(3R)
‑1‑
(7
‑
(甲氧基甲基)
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑4‑
基)
‑
N
‑
甲基吡咯烷
‑3‑
胺；(R)
‑1‑
((S)
‑7‑
((R)
‑1‑
甲氧基乙基)
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑4‑
基)
‑
N
‑
甲基吡咯烷
‑3‑
胺；(3R)
‑
N
‑
甲基
‑1‑
(6
‑
甲基
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑4‑
基)吡咯烷
‑3‑
胺；(R)
‑1‑
((R)
‑7‑
异丙基
‑
7,8
‑
二氢
‑
6H
‑
嘧啶并[5,4
‑
b][1,4]噁嗪
‑4‑
基)吡咯烷
‑3‑
胺；(R)
‑1‑
((S)
‑7‑
((R)
...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾尔斯，
申请(专利权)人：赫帕雷斯治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：