环Apelin受体激动剂制造技术

本文的公开内容涉及式(1)的新型化合物及其盐，以及它们在治疗、预防、改善、控制或降低与apelin受体相关的疾病的风险中的用途：其中Q、X、AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6、AA7、AA8、R1、R2和n如本文所定义。和n如本文所定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】环Apelin受体激动剂


[0001]本专利技术涉及一类新型肽化合物、其盐、含有其的药物组合物以及其在人体治疗中的用途。特别地，本专利技术涉及一类这样的化合物，其是Apelin受体的激动剂。本专利技术还涉及这些化合物和组合物的制备以及这些化合物和组合物在预防或治疗涉及Apelin受体的疾病中的用途。
[0002]这些化合物涉及代谢稳定的apelin类似物，涵盖G蛋白依赖性和独立药理学特征的范围，以及它们在急性和慢性给药方案下的用途，用于预防或治疗由apelin受体介导的疾病，特别是心血管疾病(心力衰竭、肾衰竭、高血压、肺动脉高压、急性和慢性肾损伤和血栓性疾病)、糖尿病、肝脏和胃肠道疾病。

技术介绍

[0003]Apelin是apelin受体(也称为APJ、APLNR或血管紧张素受体样1)的内源性配体。Apelin受体是位于11号染色体上的A类GPCR，由377个氨基酸构成。迄今为止，在哺乳动物中仅鉴定出一种apelin受体，尽管两栖动物和鱼类中存在两种亚型，但是不存在密切相关的(同源)基因。
[0004]在人类中，APLN基因存在于X染色体上，编码77个氨基酸的前体preproapelin，该前体随后被蛋白水解切割以产生若干种异构体：
[0005]apelin
‑
36、apelin
‑
17、apelin
‑
13和[Pyr1]apelin
‑
13。在异构体[Pyr1]中，apelin
‑
13是在人心脏和血浆中检测到的主要异构体，然而apelin的血浆半衰期非常短(<5分钟)，因此可能存在具有替代结构和/或药理学性质的其他短寿命异构体是可行的，并可能促进与母体肽apelin
‑
36相关的生理效应。apelin与apelin受体的结合可导致由Gαi/o、Gα13和可能的Gαq G蛋白介导的多种细胞内信号通路的激活，导致若干种信号转导级联的募集，包括但不限于：磷脂酶C(PLC)、蛋白激酶C(PKC)、AMP活化蛋白激酶(AMPK)、内皮型一氧化氮合酶、调节ERK1/2磷酸化和PI3K/Akt/p70S6激酶信号转导。
[0006]已经鉴定出54个氨基酸的第二种肽Elabela/Toddler(ELABELA或ELA，也称为Toddler或Apela)，其也激活apelin受体。ELA的主要氨基酸序列与APJ地区没有相似之处，但与APJ类似，ELA也经历快速蛋白水解切割以产生较短的异构体。这两种配体均是心血管发育和功能的关键调节因子。
[0007]内源性配体激活apelin受体也被证明会产生β
‑
arrestin，这是一种启动受体内化、脱敏以及下游信号转导的蛋白质。β
‑
arrestin的募集会导致明显的短持续时间反应和对配体介导的进一步激活无效的apelin受体群。在各种实施方案中，所识别的实例可以单独或与β
‑
arrestin的募集结合和/或激活G蛋白信号转导，从而提供可用于治疗与apelin功能障碍相关疾病的独特药理学特征。
[0008]Apelin和APJ在中枢神经系统(CNS)、外周组织和血液中的表达均相对广泛，这表明其在多个复杂的生理过程中发挥作用。基于多篇文献出版物，apelin系统与中枢神经系统疾病、体温调节、血糖稳态、血管生成、糖尿病、胰腺炎、心血管功能、肝功能和肾功能、癌
症(包括但不限于胶质母细胞瘤和结肠癌)密切相关。
[0009]APJ受体及其配体(apelin和ELA)与人类心力衰竭的病理生理学有关。Apelin受体存在于内皮细胞、血管平滑肌细胞和心肌细胞上。初步研究确定apelin是迄今为止通过直接作用于心肌细胞收缩力而没有心脏肥大的证据的最有效的正性肌力药物之一。Apelin也被证明可以增加左心室收缩力。
[0010]已证明Apelin的表达在心血管疾病的情况下会改变。在心力衰竭早期阶段，在患者的血浆中观察到apelin免疫反应性增加，而在后期，更严重的阶段观察到降低。此外，已证明在大鼠肥大和衰竭的心脏中，apelin受体mRNA减少。Apelin基因缺陷小鼠被证明会出现与衰老和压力超负荷相关的心脏收缩力受损和进行性心力衰竭。因此，apelin系统的下调似乎与心脏功能的下降相吻合，这增加了apelin可能成为心脏功能保护剂的可能性。
[0011]在啮齿动物和人类中全身注射apelin已被证明可以通过产生一氧化氮显著降低大鼠的血压(BP)。这些数据表明，apelin在体内具有降压作用。然而，这些对血压和肌力心输出量的影响是短暂的，仅持续几分钟，并显示出一定程度的脱敏(也称为钝化作用)，使apelin受体对进一步刺激无效。
[0012]在右心室衰竭的慢性模型中，apelin具有正性肌力作用，长期治疗使右心室质量改善、收缩力增加、心脏负荷和血流动力学测量降低。与这些发现一致的是，在肺动脉高压(PAH)的多种临床前模型中，apelin输注已被证明可以改善肺血管血流动力学，并且这些益处已被证实可转化(translate into)在PAH患者中。
[0013]在斑马鱼中，ELA信号转导是正常心脏和脉管系统发育所必需的，其缺乏会导致心脏发育和淋巴生成的严重缺陷。在人类中，ELA在成人胚胎干细胞和肾脏中表达，并在其抑制cAMP产生和诱导ERK1/2磷酸化和钙动员的活性方面激活人apelin受体。Elabela在功能上刺激人类HUVEC中的血管生成，并放松小鼠主动脉血管。
[0014]除了apelin的心血管作用外，已在所有肾脏区域中检测到apelin受体mRNA，最丰富的是在外髓质的内带中、在肾小球中，并且在所有肾单位段(nephron segments)中观察到适度表达，特别是在集合管中。与这种定位一致，以增加的剂量静脉内(iv)注射apelin，利尿性剂量依赖性地增加。
[0015]Apelin表达在人内皮组织中也得到了证实，其中通过apelin诱导的转录因子叉头框蛋白O1(FOXO1)的失活和随后的内皮脂肪酸结合蛋白4(FABP4)表达的抑制，在控制跨内皮层的脂肪酸转运中起到关键作用。这些作用与预测的对2型糖尿病(T2DM)等疾病的葡萄糖利用和胰岛素敏感性改善的益处一致。
[0016]Apelin受体激动剂可单独使用和/或与当前标准护理治疗联合用于治疗肺动脉高压(PAH)增加心输出量、降低肺血管高压、减少炎症、改善肺组织重塑和保留右心室功能。PAH是一种罕见的进行性疾病，其特征是肺动脉(肺动脉(pulmonary artery))无明显原因的高血压(高血压(hypertension))。PAH的症状包括尤其是在运动时呼吸短促(呼吸困难)、胸痛和昏厥发作。PAH的确切原因尚不清楚，虽然可以治疗，但目前还没有治愈这种疾病的方法。PAH在女性中的发生率是男性的两倍。它往往影响30至60岁的女性。据估计，在美国，每年每百万人中有一到两个人发生新病例。据估计，欧洲本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种包括式(1)的序列的化合物或其互变异构体或立体化学异构形式或其前药、盐或两性离子：其中：Q选自苯基或单环杂芳基环，其各自可以任选地被一个或多个R
q
基团取代；或Q是式
‑
(OCH2CH2)
m
OCH3的聚醚链，其中m为1至5；R
q
选自卤素、羟基、氨基或C1‑6烷基，所述C1‑6烷基具有任选包含一个或多个选自O、N或S的杂原子的烷基链；n为1至3；R1和R2独立地选自氢或C1‑6烷基，或与它们所连接的碳一起结合形成C3‑8环烷基或杂环基；X是
‑
DArg
‑
或键；
‑
hArg
‑
是高精氨酸残基；AA1是选自以下的残基：或是经由内酰胺桥连接到AA3的天冬氨酸衍生的残基；AA2是
‑
Gly
‑
或是经由内酰胺桥连接到AA5的谷氨酸衍生的残基；AA3是
‑
His
‑
、4
‑
溴苯丙氨酸残基或是经由内酰胺桥连接到AA1的赖氨酸衍生的残基；AA4是以下的残基：AA5是
‑
Gly
‑
或是经由内酰胺桥连接到AA2的赖氨酸衍生的残基；AA6是以下的残基：AA7是正亮氨酸残基或4
‑
溴苯丙氨酸残基；AA8是以下的残基：
其中所述AA8的C端是羧基或羧酰胺基，并且其中所述化合物包含内酰胺桥。2.根据权利要求1所述的化合物，其中Q是：3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中n是2。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1和R2独立地选自氢或C1‑6烷基。5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1和R2均是甲基。6.根据权利要求1至5中...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾尔斯，
申请(专利权)人：赫帕雷斯治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：