酰胺衍生物及其制备方法和在医药上的应用技术

本发明专利技术涉及通式(I)所示的酰胺衍生物，或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其药物组合物以及在制备NLRP3抑制剂的用途。以及在制备NLRP3抑制剂的用途。以及在制备NLRP3抑制剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
酰胺衍生物及其制备方法和在医药上的应用


[0001]本专利技术涉及通式(I)所示的酰胺衍生物，或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其药物组合物以及在制备NLRP3抑制剂的用途。

技术介绍

[0002]核苷酸结合寡聚化结构域(nucleotide
‑
binding oligomerization domain，NOD)的NOD样受体(NOD
‑
Like Receptors，NLR)是哺乳动物内细胞内一类位于细胞质的模式识别受体(Pattern Rec ognition receptors，PRR)，在先天性免疫应答中起着十分重要的作用。NLR是一组具有信号转导功能的胞质蛋白，广泛参与机体的炎症应答反应。NLR家族包括NOD、NALP(NLRP)、CII TA(NLRA)与IPAF(NLRC)，其中NLRP和NLRC亚家族是NOD样受体(NLR)主要的两种类型，NLRP可分为NLRP1、NLRP3、NLRP6、NLRP7、NLRP12等炎性小体成员。NLRP3炎性小体是一种多蛋白复合体，是由NLRP3蛋白本身、半胱天冬酶
‑
1以及凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis
‑
associated speck
‑
like protein containing CARD,ASC)组成，它能够识别多种病原微生物及应激相关内源性信号分子。经典的NLRP3炎性小体活化由两种信号共同刺激激活，第一信号激活TLR4(Toll like receptor4)信号通路，促进核转录因子κB入核，诱导IL
‑
1β和IL
‑
18等前体的产生。第二信号促进NLRP3/ASC/pro
‑
caspase
‑
1复合体形成，即在被激活时与含有半胱天冬酶活化和募集结构域的凋亡相关斑点样蛋白(ASC，Apoptosis
‑
Associated Specklike Protein containing aCARD)聚合，ASC再与cysteine protease caspase
‑
1相互作用形成称为炎性体的复合物，前体形式的半胱天冬酶(pro
‑
caspase
‑
1)自剪切成活化形式，(Wen,H.,Miao,E.A.&Ting,J.P.Mecha nisms of NOD
‑
like receptor
‑
associated inflammasome activation.Immunity 39,432
–
441(2013))活化的半胱天冬酶
‑
1(caspase
‑
1)切割前体形式的促炎细胞因子IL
‑
1β和IL
‑
18，使其转化为活性形式的IL
‑
1β和IL
‑
18并释放到胞外，募集炎症细胞聚集，扩大炎症反应。ASC斑点样蛋白还可以募集并活化胱天蛋白酶
‑
8(caspase
‑
8),切割前体形式的IL
‑
Ιβ和IL
‑
18使其转变为成熟形式并引发细胞焦亡。非经典的NLRP3炎性小体活化不依赖于TLR4信号通路活化，它是由半胱天冬酶
‑
11直接识别胞内的LPS，启动NLRP3炎性小体活化，促进Gasdermin D的活化与释放从而介导细胞死亡(Lamkanfi,M.&Dixit,V.M.Mechanisms and functions of inflammasomes.Cell157,1013
–
1022(2014))。
[0003]NLRP3炎症小体异常活化与遗传性CAPS疾病穆克尔
‑
韦尔斯综合征(Muckle
‑
Wells syndro me)(MWS)、家族性寒冷性自身炎性综合征、新生儿发病多系统炎性疾病、阿尔兹海默症、帕金森、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化、哮喘、肾病、肠炎、肿瘤、痛风、神经退行性疾病、糖尿病和肥胖等多种炎症性疾病的发生过程密切相关。
[0004]当前治疗NLRP3相关疾病药物包括重组IL
‑
1受体拮抗剂anakinra、中和IL
‑
1β抗体canakinu mab和可溶性IL
‑
1受体诱捕剂rilonacept，以上均是生物制品。近年报道了一些NLRP3小分子抑制剂，如：格列苯脲、小白菊素(parthenolide)、3,4
‑
亚甲基二氧基
‑
β
‑
硝基苯乙烯。然而上述药物或者小分子尚存在特异性不高或者活性较差等问题。因此，有必要开
发新一代的具备高特异性及高活性的小分子NLRP3抑制剂，用于治疗由NLRP3突变导致的自身免疫病。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供了新的酰胺衍生物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其药物组合物以及其在制备NLRP3抑制剂的用途。
[0006]本专利技术的一个或多个实施方式涉及通式(I)所示的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶：
[0007][0008]其中：
[0009]W选自＝O或者
‑
N(R8)
m
；
[0010]所述R6选自
[0011]X5、X6各自独立地选自CR9、N；
[0012]X7、X8各自独立地选自
‑
(C(R9)2)
q
‑
、
‑
O
‑
、
‑
NR9‑
；
[0013]R9各自独立地选自H、卤素、OH、氰基、羟基、
‑
NR
a1
R
a2
、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基或者C1‑6烷氧基；
[0014]q选自0、1、2或者3；
[0015]R7选自
[0016]L选自
‑
(CR
L1
R
L2
)p
‑
；R
L1
、R
L2
各自独立选自H、C1‑6烷基或者3至10元碳环基，所述的C1‑6烷基、3至10元碳环基任选地进一步被1至4个选自卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、3至10元碳环基或者3至10元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基任选地含有1至3个选自N、O或者S的杂原子；
[0017]A为3至10元环烷基；
[0018]X1选自CR2；
[0019]X2选自本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶：其中：W选自＝O或者
‑
N(R8)
m
；所述R6选自X5、X6各自独立地选自CR9、N；X7、X8各自独立地选自
‑
(C(R9)2)
q
‑
、
‑
O
‑
、
‑
NR9‑
；R9各自独立地选自H、卤素、OH、氰基、羟基、
‑
NR
a1
R
a2
、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基或者C1‑6烷氧基；q选自0、1、2或者3；R7选自L选自
‑
(CR
L1
R
L2
)p
‑
；R
L1
、R
L2
各自独立选自H、C1‑6烷基或者3至10元碳环基，所述的C1‑6烷基、3至10元碳环基任选地进一步被1至4个选自卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、3至10元碳环基或者3至10元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基任选地含有1至3个选自N、O或者S的杂原子；A为3至10元环烷基；X1选自CR2；X2选自CR3；X3选自CR4；X4选自CR5；R2、R3、R4、R5各自独立选自氘、H、卤素、CN、NH2、OH、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
(C＝O)
‑
C1‑6烷基、
‑
(C＝O)O
‑
C1‑6烷基、
‑
O(C＝O)
‑
C1‑6烷基、
‑
O(C＝O)
‑
3至10元碳环基、
‑
O(C＝O)
‑
3至10元杂环基、
‑
(C＝O)O
‑
3至10元碳环基、
‑
O(C＝O)O
‑
C1‑6烷基、3至10元碳环基、4至10元杂环基、
‑
NHC1‑6烷基、
‑
N(C1‑6烷基)2或者(C＝O)NR
a1
R
a2
，所述的杂环基含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，其中所述的烷基、烯基、烷氧基、碳环或者杂环任选地进一步被1至4个选自OH、F、Cl、Br、I、CN、NR
a1
R
a2
、＝O、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、
‑
(C＝O)
‑
C1‑6烷基、
‑
(C＝O)O
‑
C1‑6烷基、
‑
O(C＝O)
‑
C1‑6烷基、
‑
(C＝O)O
‑
3至10元碳环基、
‑
O(C＝O)
‑
3至10元碳环基、
‑
O(C＝O)
‑
3至10元杂环基、
‑
O(C＝O)O
‑
C1‑6烷基、3至10元碳环基、5至10元杂环基、
‑
NHCOC1‑6烷基、
‑
NH(C＝O)
‑
3至10元碳环基、
‑
NH(C＝O)
‑
3至10元杂环基或者
‑
(C＝O)NR
a1
R
a2
的取代基所取代；
或者，R2与R3可形成4至8元环，所述4至8元环含有0至4个选自N、O或S的杂原子，所述的4至8元环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、
‑
NR
a1
R
a2
、＝O、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
(C＝O)OC1‑6烷基、3至10元碳环基或者5至10元杂环基的取代基所取代；R1、R8各自独立地选自H、卤素、OH、氰基、羟基、
‑
NR
a1
R
a2
、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基或者C1‑6烷氧基；R
a1
、R
a2
各自独立地选自H、氰基、羟基、C1
‑
6烷基或者C1
‑
6烷氧基；m选自1或者2；n选自0、1、2或者3P选自1、2或者3。2.根据权利要求1中所述的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中：R6选自X8选自
‑
(C(R9)2)
q
‑
、
‑
O
‑
、
‑
NR9‑
；R9各自独立地选自H、卤素、OH、氰基、羟基、
‑
NR
a1
R
a2
、C1‑6烷基；q选自0、1、2或者3。3.根据权利要求1中所述的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，所述化合物选自通式(II)所示的化合物：：其中：L选自CR
L1
R
L2
；R
L1
、R
L2
各自独立选自H、C1
‑
6烷基或者3至10元碳环基，所述的C1
‑
6烷基任选地进一步被1至4个选自F、Cl、Br、I、C1
‑
6烷基、C1
‑
6烷氧基、3至10元碳环基或者3至10元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基任选地含有1至3个选自N、O或者S的杂原子；A为3至10元环烷基；R1选自H、F、Cl、Br、I、OH、
‑
NR
a1
R
a2
、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基或者C1‑6烷氧基；X1选自CR2；X2选自CR3；X3选自或者CR4；X4选自CR5；R2、R3、R4和R5各自独立选自氘、H、F、Cl、Br、I...

【专利技术属性】
技术研发人员：楚洪柱，魏用刚，叶飞，孙毅，
申请(专利权)人：成都百裕制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：