作为蛋白质脱乙酰酶抑制剂和蛋白质脱乙酰酶‑蛋白质激酶双重抑制剂的杂环异羟肟酸及其使用方法技术

本发明专利技术涉及新型异羟肟酸，其是特异性组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂和/或TTK/Mps1激酶抑制剂，包括其药学上可接受的盐，其可以用于调整HDAC和/或TTK/Mps1激酶活性；包含这些化合物的药物组合物；以及它们的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】在联邦资助研究下进行的专利技术的权利声明本专利技术是在美国国立卫生研究院和陆军医学研究和装备指挥部授予的R01CA107098和W81XWH-10-1-0989项目的政府支持下进行的。政府对本专利技术享有一定权利。专利
本专利技术涉及新型异羟肟酸，其是特异性组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂和/或TTK/Mps1激酶抑制剂，包括其药学上可接受的盐，可用于调整HDAC和/或TTK/Mps1激酶活性，因此改变细胞活性，如信号转导、细胞增殖、细胞生存和细胞因子分泌。更具体地，本专利技术涉及异羟肟酸盐化合物，其抑制、调节和/或调整HDAC和或TTK/Mps1激酶活性，如HDAC6和/或TTK/Mps1激酶活性，以及与上面提到的细胞活性有关的信号转导途径。专利技术背景组蛋白脱乙酰酶(HDAC)催化从组蛋白氨基末端的赖氨酸残基除去乙酰基，导致染色质凝聚和基因表达改变。可逆性赖氨酸乙酰化是许多细胞过程稳态调节的重要现象。进行这种调节模式的特征最明显的蛋白质是组蛋白(Strahl,B.Detal.,Nature2000,403,(6765),41-5)。N-末端尾部的赖氨酸残基受到由已知为组蛋白乙酰转移酶(HAT)或组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的酶催化的乙酰化和脱乙酰化来严格调节(Minucci,S.etal.,NatRevCancer2006,6,(1),38-51；Yang,X.J.etal.,Oncogene2007,26,(37),5310-8)。组蛋白H3和组蛋白H4尾部的赖氨酸的乙酰化与引起转录或为主动转录的基因组区域的一部分的染色质状态密切相关(Strahl,B.D.etal.,Nature2000,403,(6765),41-5；Minucci,S.etal.,NatRevCancer2006,6,(1),38-51)。组蛋白的乙酰化也与其他重要的细胞功能(包括染色质组装、DNA修复和重组)相关。在人类基因组中有18种HDAC酶，其被分为四种不同的类别(Lane,A.A.etal.,JClinOncol2009,27,(32),5459-68；Marks,P.etal.,NatRevCancer2001,1,(3),194-202)。I、II和IV类(11种酶)在其活性部位含有锌(Zn2+)分子。III类含有7种机械上不同的NAD+-依赖性酶，被称为sirtuins。II类被分成IIa类(HDAC4、5、7和9)和IIb类(HDAC6和HDAC10)。组蛋白修饰的变化已经成为负责肿瘤转化的关键机理之一(Conley,B.A.etal.,Cancer2006,107,(4),832-40；Glozak,M.A.etal.,Oncogene2007,26,(37),5420-32)。编码HDAC的基因的表达和突变的改变与肿瘤发展有关，因为它们都诱导调节重要细胞功能(如细胞增殖、细胞周期调节和细胞凋亡)的关键基因的异常转录(Lane,A.A.etal.,JClinOncol2009,27,(32),5459-68；Marks,P.etal.,NatRevCancer2001,1,(3),194-202)。因此，最近组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACi)作为潜在的抗癌药物吸引了大量关注。这种关注的临床相关性是有依据的，最近尤其受到伏立诺他(vorinostat，ZolinzaTM，Merck，广泛又称为SAHA＝辛二酰苯异羟肟酸)、罗米地辛(Romidepsin，Istodax)和贝利司他(Belinostat)用于治疗皮肤T-细胞淋巴瘤的介绍而被强化(Marks,P.A.,etal.,ExpertOpinInvestigDrugs2010,19,(9),1049-66)。II类HDAC酶显示出组织特异性表达并能在细胞核和细胞质之间穿梭往来。对这类HDAC酶的关注不断增加，因为它们的底物比较广泛并且不限于组蛋白。例如，IIb类酶HDAC6主要存在于细胞质中并因此其底物是非组蛋白蛋白质，包括α-微管蛋白、皮层肌动蛋白(cortactin)、过氧化物还原蛋白(peroxiredoxins)、伴侣蛋白、HSP90、β-联蛋白、缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)和其他蛋白质(Li,Y.etal.,FEBSJ2013,280,(3),775-93；Shankar,S.etal.,AdvExpMedBiol2008,615,261-98)。HDAC6在C-末端区含有两个功能性同源催化结构域和泛素结合锌指结构域。HDAC6是真正的蛋白质赖氨酸脱乙酰酶并对于多种生物过程似乎是重要的，并且在从癌症到神经退行性疾病的多种病理情况中牵涉到HDAC6的异常调节(Valenzuela-Fernandez,A.etal.,TrendsCellBiol2008,18,(6),291-7；Simoes-Pires,C.etal.,MolNeurodegener2013,8,(1),7)。HDAC6稳定地与微管蛋白相关，并调节其乙酰化状态。因为微管在细胞自组织的中心，HDAC6对微管蛋白的脱乙酰化活性影响许多细胞过程并不令人惊讶。已知HDAC6在细胞迁移和细胞-细胞相互作用中起重要作用。HDAC6的异常调节与癌症发展相关(Valenzuela-Fernandez,A.etal.,TrendsCellBiol2008,18,(6),291-7；Simoes-Pires,C.etal.,MolNeurodegener2013,8,(1),7)。例如，HDAC6的过表达与肿瘤细胞的侵入性转移行为相关联(Aldana-Masangkay,G.I.etal.,JBiomedBiotechnol2011,875824)。而且，HDAC6通过去乙酰化几种控制血管生成的关键因子直接或间接调节血管生成(Li,Y.etal.,FEBSJ2013,280,(3),775-93；Aldana-Masangkay,G.I.etal.,JBiomedBiotechnol2011,875824)。最近的研究还表明HDAC6调节CD133信号传导途径中的β-联蛋白的乙酰化，已知这对于肿瘤干细胞维持是重要的(Mak,A.B.etal.,CellRep2012,2,(4),951-63)。HDAC6通过多种不同的机理还与细胞生存途径有联系。HDAC6调节Hsp90蛋白伴侣(chaperon)的可逆性乙酰化，Hsp90伴侣的客户蛋白包括类固醇激素受体和对于细胞增殖和细胞凋亡关键的一些蛋白质激酶。HDAC6的失活扰乱Hsp90的伴侣活性并减弱促生长客户蛋白质的活性(Aldana-Masangkay,G.I.etal.,JBiomedBiotechnol2011,875824)。通过其泛素结合结构域，HDAC6能结合多泛素化错误折叠蛋白质，并将它们递送至动力蛋白马达蛋白质转运到聚集体(aggresomes)中被溶酶体降解(Kawaguchi,Y.etal.,Cell2003,115,(6),727-38)。HDAC6还通过促进自噬体与溶酶体的融合而在聚集体的最终清除中起作用(Lee,J.Y.etal.,EMBOJ2010,29,(5),969-80；Iwata,A.etal.,JB本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：Z是NH或CH2；X是O、S、SO、SO2、CO、CR2R3、NR4、SO2NR4、NR4SO2、CONR4、NR4CO、NR4CO2、NR4(CO)NR5或键；M是CR6或N；Q1和Q2独立地是N或CH；Q3是CR7，或者当R1不存在时Q3是NR8；n是0‑6；Y是H、CN、Cl、Br、I、F、C1‑C6烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(CH2)n‑芳基、(CH2)n‑杂芳基、OR9、SR9、COR9、COOR9、SOR9、SO2R9、SO2NR10R11、NR10R11、NR10SO2R9、NR10COR9、NR10CO2R9、CONR10R11、CO2NR10R11、NR10(CO)NR11，其每一个可以是任选取代的，并且其中R10和R11一起可以形成杂环，该杂环可以被任选取代；R1是H、C1‑C6烷基、卤代烷基、芳基、芳基‑烷基、杂芳基、杂芳基‑烷基、杂环基、碳环基或不存在，其每一个可以是任选取代的；R2是H、C1‑C6烷基、羟基、烷氧基、芳基、(CH2)n‑芳基、杂芳基、(CH2)n‑杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；R3是H、C1‑C6烷基、烷氧基、芳基、(CH2)n‑芳基、杂芳基、(CH2)n‑杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；R4是H、C1‑C6烷基、芳基、(CH2)n‑芳基、杂芳基、(CH2)n‑杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；R5是H、C1‑C6烷基、芳基、(CH2)n‑芳基、杂芳基、(CH2)n‑杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；R6是H、CN、Cl、Br、I、F、C1‑C6烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(CH2)n‑芳基、(CH2)n‑杂芳基、OR9、SR9、COR9、COOR9、SOR9、SO2R9、SO2NR10R11、NR10R11、NR10SO2R9、NR10COR9、NR10CO2R9、CONR10R11、CO2NR10R11或不存在，其中R10和R11一起可以形成4‑7元环，该环可以被任选取代；R7是H、C1‑C6烷基、芳基、(CH2)n‑芳基、杂芳基、(CH2)n‑杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；R8是H、C1‑C6烷基、卤代烷基、芳基、芳基‑烷基、杂芳基、杂芳基‑烷基、杂环基、碳环基或不存在，其每一个可以是任选取代的；R9是H、C1‑C6烷基、芳基、(CH2)n‑芳基、杂芳基、(CH2)n‑杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；R10是H、C1‑C6烷基、芳基、(CH2)n‑芳基、杂芳基、(CH2)n‑杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；并且R11是H、C1‑C6烷基、芳基、(CH2)n‑芳基、杂芳基、(CH2)n‑杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.14 US 61/996,702;2014.05.14 US 61/996,6911.式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：Z是NH或CH2；X是O、S、SO、SO2、CO、CR2R3、NR4、SO2NR4、NR4SO2、CONR4、NR4CO、NR4CO2、NR4(CO)NR5或键；M是CR6或N；Q1和Q2独立地是N或CH；Q3是CR7，或者当R1不存在时Q3是NR8；n是0-6；Y是H、CN、Cl、Br、I、F、C1-C6烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-杂芳基、OR9、SR9、COR9、COOR9、SOR9、SO2R9、SO2NR10R11、NR10R11、NR10SO2R9、NR10COR9、NR10CO2R9、CONR10R11、CO2NR10R11、NR10(CO)NR11，其每一个可以是任选取代的，并且其中R10和R11一起可以形成杂环，该杂环可以被任选取代；R1是H、C1-C6烷基、卤代烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环基、碳环基或不存在，其每一个可以是任选取代的；R2是H、C1-C6烷基、羟基、烷氧基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；R3是H、C1-C6烷基、烷氧基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；R4是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；R5是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；R6是H、CN、Cl、Br、I、F、C1-C6烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-杂芳基、OR9、SR9、COR9、COOR9、SOR9、SO2R9、SO2NR10R11、NR10R11、NR10SO2R9、NR10COR9、NR10CO2R9、CONR10R11、CO2NR10R11或不存在，其中R10和R11一起可以形成4-7元环，该环可以被任选取代；R7是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；R8是H、C1-C6烷基、卤代烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环基、碳环基或不存在，其每一个可以是任选取代的；R9是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；R10是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；并且R11是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的。2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是NR10R11；R10是烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基或杂芳基-烷基；且R11是烷基或H，并且其中R3和R4一起可以形成4-7元环，该环被任选取代。3.根据权利要求1所述的化合物，其中X是O、S、SO2、SO2NR4或CONR4。本发明的一个示例性实施方案是式(I)的化合物，其中n是2、3、4或5。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是H或C1-C6烷基；Q3是NR8，其中R8不存在；M是CR6，其中R6是H。5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是H或C1-C6烷基；Q3是CR7，其中R7是H；M是N。6.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是芳基、杂芳基或NR10R11。7.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)：或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中：环A是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；环B是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；环C是任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；Z是N、CR2、O、S、C＝O、SO或SO2；R1是H、不存在、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基烷基、羧基烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂环基或碳环基，其每一个可以是任选取代的，并且其中当Z是CR2时，R1和R2一起可以形成3-7元环，该环可以被任选取代；X是O、S、SO、SO2、CO、CR2R3、NR4、SO2NR4、NR4SO2、CONR4、NR4CO、NR4CO2、NR4(CO)NR5或键；Y是H、CN、Cl、Br、I、F、C1-C6烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-杂芳基、OR3、SR3、COR3、COOR3、SOR3、SO2R3、SO2NR4R5、NR4R5、NR4SO2R3、NR4COR3、NR4CO2R3、CONR4R5、CO2NR4R5、NR4(CO)NR5或不存在，其每一个可以是任选取代的，并且其中R4和R5一起可以形成4-7元环，该环可以被任选取代；L是C1-C9亚烷基、C2-C9亚烯基或C2-C9亚炔基，其任何一个是取代的或未取代的，其中亚烷基、亚烯基或亚炔基的一个或多个碳原子任选地被O、S、SO、SO2、SO2NR4、NR4SO2、NR4、CO、CONR4、NR4CO、CO2NR4、NR4CO2、NR4(CO)NR5、环烷基或杂环替换，前提条件是杂原子不与烯基或炔基碳直接键合，以及邻近X的碳原子不应被任选地替换以致产生杂原子-杂原子键；R2是H、C1-C6烷基、羟基、烷氧基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；R3是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；R4是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环，其任何一个是取代的或未取代的；R5是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；并且n是1-4。8.根据权利要求7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环A是苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。9.根据权利要求7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环B是苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。10.根据权利要求7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C独立地选自5元杂芳基或5元杂环烷基。11.根据权利要求7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y是芳基、杂芳基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-杂芳基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)(烷基)、N(芳基)(烷基)、NH(环烷基)、N(烷基)(环烷基)、NH(杂芳基)、NH(杂环)、N(烷基)(杂芳基)、N(烷基)(杂环)、NH(烷基杂芳基)、NH(烷基杂环)、N(烷基)(烷基杂芳基)或N(烷基)(烷基杂环)。12.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(III)：或其药学上可接受的盐，其中：Z是N或CR2；R1是H、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基烷基、羧基烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂环基或碳环基，其每一个可以是任选取代的，其中当Z是CR2时，R1和R2一起可以形成3-7元环，该环可以被任选取代；环A是任选取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；M1和M2独立地是N或CR3；Q1是CR4、NR5、O或S；Q2是CR4、NR5、O或S；J是N或CR6；X是O、S、SO、SO2、CO、CR7R8、NR9、SO2NR9、NR9SO2、CONR9、NR9CO、NR9CO2、NR9(CO)NR10或键；Y是H、CN、Cl、Br、I、F、C1-C6烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、(CH2)n-芳基、(CH2)n-杂芳基、OR8、SR8、COR8、COOR8、SOR8、SO2R8、SO2NR9R10、NR9R10、NR9SO2R8、NR9COR8、NR9CO2R8、CONR9R10、CO2NR9R10或NR9(CO)NR10，其每一个可以是任选取代的，并且其中R9和R10一起可以形成杂环，该杂环可以被任选取代；L是C1-C9亚烷基、C2-C9亚烯基或C2-C9亚炔基，其任何一个是取代的或未取代的，其中亚烷基、亚烯基或亚炔基的一个或多个碳原子任选地被O、S、SO、SO2、SR8、SO2NR9、NR9SO2、NR9、CO、CONR9、NR9CO、CO2NR9、NR9CO2、环烷基或杂环替换，前提条件是杂原子不与烯基或炔基碳直接键合，并且邻近X的碳不应被任选地替换以致产生杂原子-杂原子键；R2是H、C1-C6烷基、羟基、烷氧基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；R3是H、CN、Cl、Br、I、F、C1-C6烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、OR8、SR8、COR8、COOR8、SOR8、SO2R8、SO2NR9R10、NR9R10、NR9SO2R8、NR9COR8、NR9CO2R8、CONR9R10、CO2NR9R10或NR9(CO)NR10，其每一个可以是任选取代的，并且其中R9和R10一起可以形成杂环，该杂环可以被任选取代；R4是H、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基烷基、羧基烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂环基或碳环基，其每一个可以是任选取代的；R5是H、C1-C6烷基、卤代烷基、羟基烷基、羧基烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂环基或碳环基，其每一个可以是任选取代的；R6是H、CN、Cl、Br、I、F、C1-C6烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、OR8、SR8、COR8、COOR8、SOR8、SO2R8、SO2NR9R10、NR9R10、NR9SO2R8、NR9COR8、NR9CO2R8、CONR9R10、CO2NR9R10或NR9(CO)NR10，其每一个可以是任选取代的，并且其中R9和R10一起可以形成杂环，其可以被任选取代；R7是H、C1-C6烷基、烷氧基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；R8是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；R9是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；R10是H、C1-C6烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、环烷基或杂环基，其任何一个是取代的或未取代的；并且n是1-4。13.根据权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z是氮并且R1是H。14.根据权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X和Z彼此呈对位。15.根据权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y是芳基、杂芳基、烷基-芳基、烷基-杂芳基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)(烷基)、N(芳基)(烷基)、NH(环烷基)、N(烷基)(环烷基)、NH(杂芳基)、NH(杂环)、N(烷基)(杂芳基)、N(烷基)(杂环)、NH(烷基杂芳基)、NH(烷基杂环)、N(烷基)(烷基杂芳基)或N(烷基)(烷基杂环)。16.根据权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中M1和M2独立地是N或CR3，其中R3是H。17.根据权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Q1是NR5；Q2是NR7；并且J是CR6，其中R5不存在，且R7是H或烷基。18.根据权利要求12所述的化合物，或其药学上可...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘学东，张甘，丹尼尔·全丰·陈，安东尼·D·皮斯寇皮欧，
申请(专利权)人：科罗拉多州立大学董事会法人团体，
类型：发明
国别省市：美国;US