包含酯化纤维素醚的胶囊壳制造技术

一种高品质的聚合物胶囊壳由水性组合物制备，其包含(A)至少一种酯化纤维素醚，其包含脂肪族单价酰基或式‑C(O)‑R‑COOH的基团，R为二价脂肪族或芳香族烃基，其中基团‑C(O)‑R‑COOH至少的一部分用碳酸、甲酸或乙酸的铵盐中和，以及(B)以酯化纤维素醚的重量计，0到7重量％的非聚合物塑化剂，其中所述至少一种酯化纤维素醚的重量为在水性组合物中的总聚合物重量的至少80％。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含酯化纤维素醚的聚合物胶囊壳、用于生产胶囊壳和包含此类胶囊壳的胶囊的方法。
技术介绍
纤维素醚的酯、其用途和其制备方法在本领域中一般是已知的。生产纤维素醚-酯的已知方法包括纤维素醚与脂肪族单羧酸酐或二羧酸酐或其组合的反应，例如如在美国专利第4,226,981号和第4,365,060号中所述。各种已知的酯化纤维素醚用作药物剂型的肠溶聚合物，如甲基纤维素邻苯二甲酸酯(MCP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、甲基纤维素丁二酸酯(MCS)或羟基丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)。酯化纤维素醚用于包衣剂型，如片剂、微颗粒或胶囊。肠溶聚合物保护药物在酸性环境下免受失活或降解或防止由于药物对胃的刺激，但溶于肠道中以释放包含在其中的药物。美国专利第4,365,060号公开据称具有极佳肠溶性能的肠溶胶性囊。胶囊由用丁二酸酐和脂肪族单羧酸酐酯化的烷基-纤维素、羟基烷基-纤维素或羟基烷基-烷基-纤维素的混合酯制备。美国专利公开纤维素衍生物可不仅通过常规浸渍方法而且通过在高温下在压力下塑性变形(如压缩成型、真空成形、对模成形等)成形成胶囊。美国专利陈述甚至在不添加或添加极小量的塑化剂的情况下肠溶性胶囊具有极佳可弯性。不利的是，浸渍方法需要使用用于溶解烷基-纤维素、羟基烷基-纤维素或羟基烷基-烷基-纤维素的混合酯的有机溶剂。有机溶剂对于药物或营养用途通常是不理想的。此外，有机溶剂的操作增加用于生产胶囊的过程的复杂度。通过塑性变形形成胶囊常常是不理想的，由于由热成形所需要的热引起的显著热应力和热降解或用于热成形薄膜胶囊的复杂且昂贵模制工艺。为了克服上述缺点，美国专利申请公布US2012/0161364公开一种用于肠溶硬胶囊的水性组合物，其包含肠溶基底材料，如HPMCAS或HPMCP，胶囊形成辅助物，如纤维素醚，和中和剂，如氢氧化钠、氨水、氢氧化钾或氢氧化钙。胶囊形成辅助物以大量使用。根据工作实例，当HPMCP用作肠溶聚合物时，以肠溶聚合物和胶囊形成辅助物的总重量计，胶囊包含至少10％的纤维素醚作为胶囊形成辅助物。当HPMCAS用作肠溶聚合物时，以肠溶聚合物和胶囊形成辅助物的总重量计，胶囊包含甚至30％的纤维素醚作为胶囊形成辅助物。这些成膜辅助物为非肠溶聚合物。此类大量纤维素醚作为成膜辅助物影响胶囊的肠溶特性。尽管在1.2的pH下，即，在类似在胃中的酸性环境中，报告大于120分钟的崩解时间，但可在完成崩解之前产生包含在胶囊中的药物的释放。此外，在US2012/0161364中，基于HPMCAS的胶囊据报导为浑浊。国际专利申请WO2013/164121教导用于制备胶囊的许多技术仍然需要肠溶(酸不溶的)聚合物和常规非肠溶聚合物的组合，需要导致所得胶囊壳的水灵敏度或脆性的盐或pH调节剂，需要多个处理步骤，和/或需要在非水性介质中处理。为了解决这些问题，WO2013/164121公开了一种包含分散于水中的HPMCAS聚合物的水性组合物，其中聚合物用至少一种碱材料，如氨、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾、阳离子聚合物及其混合物部分中和。WO2013/164121在实例中示出了由这些分散体生产的胶囊具有良好或好的柔性以及对去矿物质水的良好耐性，即，胶囊在2小时之后溶解。不利的是，这些分散体也包含大量的塑化剂三醋酸甘油酯，即，以HPMCAS的重量计10wt.-％。在药物或营养用途的胶囊中，此类大量常常是不理想的。此外，WO2013/164121还示出了由用NH3完全中和的HPMCAS的水性分散体制备的比较胶囊易裂并且具有对去矿物质水差的耐性，并且在低于30分钟内溶解。即使比较胶囊包含约25wt.-％的除HPMCAS外的其它组分，具体地说，聚合物分散剂吐温80、成膜剂HPMC、胶凝剂泊洛沙姆，和/或塑化剂三醋酸甘油酯，它们仍易裂。因此，仍然紧急需要提供显示肠溶特性的聚合物胶囊壳、特别硬的胶囊壳，其不需要使用大量的聚合物成膜辅助物或大量的非聚合物塑化剂。本专利技术的一个目的是提供此类聚合物胶囊壳。本专利技术的另一个目的是以有效的方式生产此类聚合物胶囊壳，具体地说，无需用一个或多个额外层赋予肠溶特性的生产的胶囊的后处理。出人意料地，已发现极佳特性的聚合物胶囊壳可由包含至少部分地用特定盐中和的某种酯化纤维素醚的水性组合物制备，如下文中进一步描述。
技术实现思路
本专利技术的一个方面为聚合物胶囊壳，其包含(A)包含脂肪族单价酰基和式-C(O)-R-COOH的基团的至少一种酯化纤维素醚，R为二价脂肪族或芳香族烃基，其中基团-C(O)-R-COOH的一部分用碳酸、甲酸或乙酸的铵盐中和，和(B)以酯化纤维素醚的重量计，0到7重量％的非聚合物塑化剂，其中所述至少一种酯化纤维素醚的重量为在胶囊壳中的总聚合物重量的至少80％。本专利技术的另一个方面为已由水性组合物制备的聚合物胶囊壳，其包含(A)包含脂肪族单价酰基和式-C(O)-R-COOH的基团的至少一种酯化纤维素醚，R为二价脂肪族或芳香族烃基，其中基团-C(O)-R-COOH的至少一部分用碳酸、甲酸或乙酸的铵盐中和，和(B)以酯化纤维素醚的重量计，0到7重量％的非聚合物塑化剂，其中所述至少一种酯化纤维素醚的重量为在水性组合物中的总聚合物重量的至少80％。本专利技术的另一方面为胶囊，其包含上述胶囊壳，并且进一步包含药物或营养或食品补充剂或其组合。本专利技术的另一方面为用于生产聚合物胶囊壳的方法，其包含以下步骤提供水性组合物，其包含(A)包含式-C(O)-R-COOH的基团的至少一种酯化纤维素醚，R为二价脂肪族或芳香族烃基，其中基团-C(O)-R-COOH的至少一部分用碳酸、甲酸或乙酸的铵盐中和，和(B)以酯化纤维素醚的重量计，0到7重量％的非聚合物塑化剂，其中所述至少一种酯化纤维素醚的重量为在水性组合物中的总聚合物重量的至少80％，将模塑销浸渍到水性组合物中，通过从所述水性组合物取出所述销在所述模塑销上形成膜，以及干燥在所述模塑销上的膜。附图说明图1表示本专利技术的聚合物胶囊壳的照片。图2和图3各自示出在药物已填充到本专利技术的胶囊壳中并且填充并密封的胶囊被分别放入在pH为1.2和6.8下缓冲的水溶液后药物从本专利技术的胶囊的释放。具体实施方式出人意料地，已发现极佳特性的聚合物胶囊和胶囊壳可由水性组合物制备，其包含用碳酸、甲酸或乙酸的铵盐至少部分中和的某种酯化纤维素醚。极佳品质的胶囊壳可以简单浸渍方法生产无需有机溶剂并且无需大量聚合成膜辅助物或大量非聚合物塑化剂。包含在本专利技术的胶囊和胶囊壳中的一种或多种酯化纤维素醚具有纤维素主链，其具有β-1,4糖苷键结的D-吡喃葡萄糖重复单元，在本专利技术的上下文中，表示为脱水葡萄糖单元。酯化纤维素醚优选地为酯化烷基纤维素、羟基烷基纤维素或羟基烷基烷基纤维素。这意味着，在包含在本专利技术的胶囊和胶囊壳中的酯化纤维素醚中，脱水葡萄糖单元的羟基的至少一部分被烷氧基或羟基烷氧基或烷氧基和羟基烷氧基的组合取代。羟基烷氧基通常为羟基甲氧基、羟基乙氧基和/或羟基丙氧基。羟基乙氧基和/或羟基丙氧基是优选的。通常一种类或两种类的羟基烷氧基存在于酯化纤维素醚中。优选地，存在单一种类的羟基烷氧基，更优选地羟基丙氧基。烷氧基通常为甲氧基、乙氧基和/或丙氧基。甲氧基是优选的。以上所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种聚合物胶囊壳，其包含(A)至少一种酯化纤维素醚，其包含脂肪族单价酰基或式‑C(O)‑R‑COOH的基团，R为二价脂肪族或芳香族烃基，其中所述基团‑C(O)‑R‑COOH的一部分用碳酸、甲酸或乙酸的铵盐中和，以及(B)以所述酯化纤维素醚的重量计，0到7重量％的非聚合物塑化剂，其中所述至少一种酯化纤维素醚的所述重量为在所述胶囊壳中的总聚合物重量的至少80％。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.20 US 62/0007141.一种聚合物胶囊壳，其包含(A)至少一种酯化纤维素醚，其包含脂肪族单价酰基或式-C(O)-R-COOH的基团，R为二价脂肪族或芳香族烃基，其中所述基团-C(O)-R-COOH的一部分用碳酸、甲酸或乙酸的铵盐中和，以及(B)以所述酯化纤维素醚的重量计，0到7重量％的非聚合物塑化剂，其中所述至少一种酯化纤维素醚的所述重量为在所述胶囊壳中的总聚合物重量的至少80％。2.一种由水性组合物制备的聚合物胶囊壳，其包含(A)至少一种酯化纤维素醚，其包含脂肪族单价酰基或式-C(O)-R-COOH的基团，R为二价脂肪族或芳香族烃基，其中所述基团-C(O)-R-COOH至少的一部分用碳酸、甲酸或乙酸的铵盐中和，以及(B)以所述酯化纤维素醚的重量计，0到7重量％的非聚合物塑化剂，其中所述至少一种酯化纤维素醚的所述重量为在所述水性组合物中的总聚合物重量的至少80％。3.根据权利要求1或2所述的胶囊壳，其中所述至少一种酯化纤维素醚的所述重量为在所述胶囊壳中的总聚合物重量的至少85％。4.根据权利要求1到3中任一项所述的胶囊壳，其中在所述至少一种酯化纤维素醚中的所述脂肪族单价酰基为乙酰基、丙酰基或丁酰基，并且所述式-C(O)-R-COOH的基团为-C(O)-CH2-CH2-COOH、-C(O)-CH＝CH-COOH，或-C(O)-C6H4-COOH。5.根据权利要求1到4中任一项所述的胶囊壳，其包含用碳酸铵或碳酸氢铵部分中和的羟基丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯。6.根据权利要求1到5中任一项所述的胶囊壳，其另外包含选自由以下各项组成的群组的至少一种佐剂：胶凝剂、着色剂、颜料、遮光剂、风味和味道改良剂以及抗氧化剂。7.根据权利要求1到6中任一项所述的胶囊壳，其为硬胶囊壳。8.一种胶囊，其包含根据权利要求1到7中任一项所述的胶囊壳并且进一步包含药物或营养或食品补充剂或其组合。9.一...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·赵，R·阿登，B·科博灵斯基，R·L·斯密特，
申请(专利权)人：陶氏环球技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US