含喹唑啉环壳寡糖衍生物及制备方法和生物活性技术

本发明专利技术公开了一种含喹唑啉环壳寡糖衍生物及制备方法和生物活性，是由通式（I）表示的化合物及其制备方法。式（I）中R1、R2、R3、R4、R5如说明书中所定义。本发明专利技术介绍了以4-氯代喹唑啉或取代4-氯代喹唑啉和壳寡糖为原料，以甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、新戊醇、季戊四醇和水的混合溶液为溶剂，反应合成含喹唑啉环壳寡糖衍生物。本发明专利技术部分化合物对测试的小鼠胃癌细胞MFC和人乳腺癌细胞A549有增殖抑制效果，表现出一定的抗癌活性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于含喹唑啉环壳寡糖衍生物及其制备方法和生物活性。
技术介绍
近年来大量研究资料表明，喹唑啉类化合物表现出良好的生物活性，特别是在抑制EGF受体及其酪氨酸激酶磷酸化方面尤为突出。每年有大量的文献、专利、论文等报道。在医药方面，如商品化的抗肿瘤药物Iressa（ZD1839）、Tarceva（OSI-774）、抗高血压药哌唑嗪（Prazosin）和多沙唑嗪（Doxazosin）、消炎药丙喹酮、利尿药甲苯喹酮等分子结构中均存在喹唑啉环。喹唑啉类化合物还表现出抗疟、抗炎、抑菌、抗结核、抗糖尿病、抗肿瘤和抗HIV活性，部分喹唑啉酮类化合物还具有镇静催眠和利尿功能。喹唑啉类化合物具有如此广泛的生物活性，引起了医药研究人员和化学工作者的极大兴趣。为了寻找喹唑啉类化合物的作用位点，Lim等（Lim,J.K.;Negash,K.;Hanraham,S.M.;VanBrocklin,H.F.JournalofLabeledCompoundsandRadiopharmaceuticals,2000,43,1183-1191）以PD153035为先导化合物，用两种不同的方法合成了两个带[I125]放射性标记的喹唑啉化合物，用带分光光度计检测器的HPLC测定其纯度，测得目标化合物对EGFR-TK的IC50分别为0.025和0.006nmol/L，其抑制EGFR的活性优于PD153035；并测定了其放射活性，通过放射性跟踪测定，找到了作用位点。2002年Lee等（Lee,J.Y.;Park,Y.K.;Seo,S.H.;Yang,B.S.;Park,H.;Lee,Y.S.Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.2002,335(10),487-494.）报道了一类EGF受体酪氨酸激酶受体的抑制剂——7-取代-[1,4]二氧六环[2,3-g]喹唑啉类化合物，通过对A431细胞、HCT116细胞、SUN638细胞EGF受体酪氨酸激酶的生物测试表明，其活性优于或接近PD153035的活性。2006年Ballard等（BallardP,BradburyRH,HarrisCS,etal.Bioorg.Med.Chem.Lett.,2006,16(6),1633–1637）设计合成了一类对EGFR具抑制活性的新型4-芳胺基喹唑啉化合物，部分目标化合物的IC50在2nmol/L以下。2007年Wissner等（WissnerA,FraserHL,IngallsCL,etal.Bioorg.Med.Chem.,2007,15(11),3635–3648）报道了一类新型4-醌胺喹唑啉化合物对EGFR表现出良好的抑制作用，部分目标化合物的IC50可达2.6nmol/L。Gong等（GongG,XieY,LiuY,etal.Bioorg.Med.Chem.Lett.,2009,19(4),1191–1194）报道了一类2-噻吩取代-4-肼基取代喹唑啉类化合物，与以往发现的喹唑啉类化合物能阻断NF-κB传导活性不同，此类化合物能促进NF-κB的传导活性。2012年，Juvale等人（JuvaleK,WieseM.Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2012,22:6766-6769.）设计并合成了一系列4-芳胺喹唑啉类化合物，分别用NO2、CN、CF3对喹唑啉环上C-4位的芳胺进行修饰，测试结果表明，在合成的目标产物中，某化合物具有最高的抑制活性，IC50值在0.10-0.16μmol/L。Fatmah等人（FatmahAM,GhadaS,ShahendaM,etal.EuropeanJournalofMedicinalChemistry,2012,47:65-72.）设计并合成了一系列噻唑并[2,3-b]喹唑啉类化合物，该课题组将所有目标产物在NCI（美国国家癌症研究所）做了60种癌细胞的体外抗癌活性测试，部分目标化合物的活性是5-氟尿嘧啶（5-FU）的7-9倍。Hu等人（HuSJ,XieGJ,ZhangDX,etal.Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2012,22:6301-6305.）设计并合成了一系列喹唑啉芳胺混合冠醚类化合物作为EGFR抑制剂，部分目标化合物表现出优异活性，对EGFR的IC50值均为2nmol/L，对酪氨酸磷酸化的IC50值均为45nmol/L。2013年Li等人（LiSL,WangX,HeY,etal.EuropeanJournalofMedicinalChemistry,2013,67:293-301）设计并合成了新的氮芥类喹唑啉化合物，并对其做了5种癌细胞（HepG2、SH-SY5Y、DU145、MCF-7和A549）和一种人类细胞(GES-1)的体外抗癌活性测试，发现在HepG2的移植瘤模型中，某化合物在对癌细胞的生长抑制过程中，体内毒性控制很低，展现出极大的药用意义。Zhang等人（ZhangL,FanCW,GuoZR,etal.EuropeanJournalofMedicinalChemistry,2013,69:833-841.）设计并合成了一系列拉帕替尼（Lapatinib）类衍生物。与拉帕替尼相比，部分化合物对BT-474和NCI-N87这两种细胞具有更强的抑制活性，进一步研究发现，此类化合物在体内抑制能力强效的原因是它自身优秀的水溶性和口服生物利用度。Zhang等人（ZhangX,PengT,JiX,etal.Bioorganic&MedicinalChemistry,2013,21:7988-7998.）设计并合成了一系列4-芳胺-6-取代喹唑啉类化合物，并考察了该类化合物的EGFR抑制活性和构效关系。研究结果表明，该系列化合物均表现出良好的生物抑制活性，IC50值的范围在0.024-1.175μmol/L之间。2014年，Barbosa等人（BarbosaMLC,LimaLM,TeschR,etal.EuropeanJournalofMedicinalChemistry,2014,71:1-14.）设计并合成了一系列新型的2-氯-4-芳胺喹唑啉类化合物作为EGFR和VEGFR-2的双重抑制剂，测试结果表明，对EGFR和VEGFR-2的最好的IC50值分别为0.90μmol/L和1.17μmol/L。Waiker等人（WaikerDK,KarthikeyanC,PoongavanamV,etal.Bioorganic&MedicinalChemistry,2014,22:1909-1915.）设计并合成了新型的4-芳胺喹唑啉类衍生物，并以阿尔茨海默病的蛋白激酶的潜在抑制剂进行测试评估，测试结果表明，某化合物对于CLK1和GSK-3α/β可作为有设计和开发价值的双重抑制剂，对阿尔茨海默病也有潜在的治疗应用。Chae等人(ChaeJL,Kwang-SeokO,JaeDH,etal.Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2014,24:4080-4083本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于是由下列通式（I）表示的化合物：（I）其中，R1、R2、R3、R4和R5选自氢、卤原子、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、苯基、苄基，1≤p+q≤19，1≤q≤19。

【技术特征摘要】
1.一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于是由下列通式（I）表示的化合物：
（I）
其中，
R1、R2、R3、R4和R5选自氢、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、苄基，1≤p+q≤19，1≤q≤19。
2.根据权利要求1所述的一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于化合物的通式（I）中R1、R2、R3、R4和R5均为氢。
3.根据权利要求1所述的一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于化合物的通式（I）中R1、R4和R5均为氢，R2和R3选自C1-6烷基、C1-6烷氧基。
4.根据权利要求1所述的一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于化合物的通式（I）中R1、R3和R5均为氢，R2和R4选自卤原子。
5.根据权利要求1所述的一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于化合物的通式（I）中R5为甲基，R2、R3和R4选自卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
6.根据权利要求3所述的一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于化合物的通式（I）中R2和R3选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘刚，黄银久，刘芳，都颖，怀自友，杨美玲，赵玲玲，杨雅淇，
申请(专利权)人：鲁东大学，
类型：发明
国别省市：山东;37