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【技术实现步骤摘要】
本专利技术总体上涉及人类toll样受体(tlr)抑制剂,和用于具有自身免疫性疾病或炎性疾病的个体的方法。
技术介绍
1、先天性免疫反应是抵抗病原微生物的第一道防线,并且也与自身免疫介导的炎性疾病有关。此反应主要由toll样受体(tlr)触发,该受体被外源分子激活,或者在免疫介导的炎性疾病中,被受损宿主细胞释放的分子激活。
2、toll样受体(tlr)是i型跨膜蛋白,可识别细菌,病毒和真菌中各种与病原体相关的分子模式。由于细胞表达的不同和下游信号转导途径的激活,人类tlr可能引起重叠但截然不同的生物学反应。细胞内tlr(包括tlr3,tlr7,tlr8和tlr9)能够检测不同类别的细菌,病毒和内源核酸。tlr3能识别dsrna,tlr7和8由ssrna和咪唑并喹啉衍生物激活,而tlr9被未甲基化的ssdna激活。
3、在人类中,tlr7和tlr8在系统发育上和结构上相关,但是已鉴定出这两种tlr在人类血细胞中的表达模式差异,该两种tlr对ssrna配体中的特定碱基的优先选择,以及配体结合前的二级结构。在灭活状态下,tlr8作为一对预先形成的二聚体存在,该二聚体在配体结合后会改变构象。内体中的自身和外源ssrna均通过募集myd88来启动tlr8介导的信号转导,进而激活下游转录因子nf-kappa-b,从而诱导促炎性细胞因子(如tnf-alpha,il-lbeta和il-6)的产生。尽管tlr8在抗病毒反应中起着重要的作用,但是tlr8的长时间激活会导致有害的自身免疫性疾病的发展。
4、内源性配体
5、因此,期望将具有人类tlr8的抑制性基序的小分子用于人类受试者中。
技术实现思路
1、为了鉴定特定的tlr8信号转导抑制剂以用作化学探针,并用于潜在的治疗应用,本专利技术人开发了基于细胞的高通量筛选。他们使用此筛选鉴定了一系列有效的tlr8抑制剂。最有效的抑制tlr8信号的途径是通过独特的机制:稳定tlr8蛋白预先形成的二聚体。这些抑制剂在几种类型的细胞(hek-blue,thp-1和pbmc)中有效抑制tlr8介导的功能,并且在这些细胞内不显示任何毒性作用。这些抑制剂的鉴定有助于研究tlr8在自身免疫性疾病中发挥的生理作用。另外,这些抑制剂提供了几种自身免疫和炎性疾病的治疗。
2、因此,本文提供了人类toll样受体(tlr)抑制剂和用于患有自身免疫疾病或炎性疾病的个体的方法。本公开的tlr抑制剂是特异性抑制tlr8的分子。本公开还提供了这些化合物在抑制个体中tlr8依赖性免疫反应的用途。此外,本公开提供化合物,以及所述化合物在抑制个体中tlr8依赖性免疫反应的用途,其中,本公开的化合物的化合物公式为:
3、
4、或其药学上可接受的盐,其中:
5、rl为c1-6烷基,c3-8环烷基,c2-4烯基,c2-4炔基,c1-4烷氧基,或
6、c1-6烷基任选地被羟基,巯基,卤化物,c1-6烷基,c1-6烯基,c1-4烷氧基,or5,sr5,nr3r4,co2r5,oc(=o)r5,杂芳基或其组合取代,或
7、芳基或杂芳基,其任选地被羟基,巯基,硝基,卤化物,c1-6烷基,c1-6烯基,c1-4烷氧基,or5,sr5,nr3r4,co2r5,或其组合取代;
8、r2为nr3r4或or5;
9、r3,r4和r5独立地为h,c1-6烷基,c3-8环烷基,c2-4烯基,芳基,杂芳基,或
10、c1-6烷基,其被羟基,巯基,氨基,磺酸,羧酸,卤化物,c1-6烷基,c1-6烯基,c1-4烷氧基,杂芳基,或其组合取代,或r3和r4一起形成任选地被羟基或卤化物取代的杂环。
11、在本公开的示例性方面,这些化合物包括这种结构的化合物,其中:
12、rl是3-cf3-c6h4-;3-me-c6h4-;3-cf3-c6h4-;3-me-c6h4-;3-cf3-c6h4-;3-me-c6h4-;2-cf3-c6h4-;4-cf3-c6h4-;苯基-;3-no2-c6h4-;3-f-c6h4-;3-cl-c6h4-;3,5-dicf3-c6h3-;2-ome-c6h4-;3-ome-c6h4-;3-吡啶基;3-et-c6h4-;3-cf3-c6h4-;3-cf3-c6h4-;和,
13、r2是-nh2,-nhme,-net2,-oet,或-oh。
14、在一个实施方案中,化合物包括这种结构的化合物,其中r1是3-me-c6h4-而r2是-nh2。
15、在相关方面,本公开提供了包含以下化学式的tlr8抑制剂:
16、
17、或其药学上可接受的盐,其中:
18、每个x独立地为氮或碳;
19、r1,r3,r4和r5独立地为h,卤化物,c1-6烷基,c3-8环烷基,c2-4烯基,c2-4炔基,c1-4烷氧基,or6;或
20、c1-6烷基,其任选地被羟基,巯基,卤化物,c1-6烷基,c1-6烯基,c1-4烷氧基,or6,sr6,nr7r8,co2r6,oc(=o)r6,杂芳基,或其组合取代;或
21、芳基或杂芳基,其任选地被羟基,巯基,卤化物,c1-6烷基,c1-6烯基,c1-4烷氧基,硝基,or6,sr6,nr7r8,co2r6,或其组合取代;
22、r2为h,nr7r8,或or6;和,
23、r6,r7,和r8独立地为h,c1-6烷基,c3-8环烷基,c2-4烯基,芳基,杂芳基,苄基;或
24、c1-6烷基,其被羟基,巯基,氨基,磺酸,羧酸,卤化物,c1-6烷基,c1-6烯基,c1-4烷氧基,杂芳基,或其组合取代;或
25、r7和r8一起形成任选地被羟基或卤化物取代的杂环;或
26、r1和r5一起形成包含一个或两个选自氮或碳的杂环原子的5或6元未取代的芳族杂环。
27、在一个实施方案中,化合物包括具有该结构的化合物,其中x是氮或碳;r1是-ome;r2是h;r3是h;r4是oh;并且r 5是h。
28、在一个实施方案中,化合物包括具有该结构的化合物,其中x是氮或碳;r1是-oh;r2是h;r3是h;r4是oh;并且r5是h。
29、该式的示例性化合物包括具有化学结构的以下任何一种化合物:
30、
31、在相关方面,本公开提供了包含以下化学式的tlr8抑制剂:
32、
33、或其药学上可接受的盐,其中:
34、r1,r3和r4独立地为h,c1-6烷基,c3-8环烷基,c2-4烯基,c2-4炔基,c1-4烷氧本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种化合物,包括化学式:
2.根据权利要求10所述的化合物,其中:
3.一种化合物,其选自:
4.一种化合物,其包括以下化学式:
5.一种药物组合物,其包含权利要求1-4中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或者根据权利要求5所述的药物组合物在制备用于治疗个体中TLR8依赖性免疫反应的药物中的用途;优选的,其中所述化合物或者药物组合物用于人类个体。
7.根据权利要求6所述的用途,其中所述免疫反应与自身免疫疾病有关;或者,其中抑制免疫反应改善了自身免疫疾病的一种或多种症状;
8.根据权利要求7所述的用途,其中所述自身免疫疾病与含RNA的免疫复合物有关。
9.根据权利要求6所述的用途,其中所述免疫反应与炎性疾病相关;或者,其中抑制所述免疫反应改善了炎性疾病的一种或多种症状;优选的,其中所述炎性疾病与TLR8的表达升高有关。
10.一种权利要求1-3中任一项所述化合物的制备方法,其包括:
【技术特征摘要】
1.一种化合物,包括化学式:
2.根据权利要求10所述的化合物,其中:
3.一种化合物,其选自:
4.一种化合物,其包括以下化学式:
5.一种药物组合物,其包含权利要求1-4中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或者根据权利要求5所述的药物组合物在制备用于治疗个体中tlr8依赖性免疫反应的药物中的用途;优选的,其中所述化合物或者药物组合物用于人类个体。
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【专利技术属性】
技术研发人员:航·H·尹,张淑婷,胡振一,
申请(专利权)人:科罗拉多州立大学董事会法人团体,
类型:发明
国别省市:
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