【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】致癌CHD1L的具有抗结肠直肠癌的临床前活性的小分子抑制剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年3月24日提交的美国临时申请62/994,259和2021年1月20日提交的美国临时申请63/139,394的权益，两者均通过引用全部并入本文。
[0003]关于美国政府支持的声明
[0004]这项专利技术是在国防部(DoD)授予的资助号W81XWH1810142的政府资助下完成的。美国政府对这项专利技术拥有某些权利。
技术介绍
[0005]基因组的完整性通过染色质结构的构象变化来维持，染色质结构的构象变化调节DNA对于基因表达和复制的可接近性。染色质结构通过组蛋白的翻译后修饰和核小体的重排来维持[Lorch等人,2010；Kumar等人,2016；Swygert等人,2014]。ATP依赖的染色质重塑剂是通过改变组蛋白组成，以及通过沿DNA驱逐或移位核小体来改变染色质的酶。它们的活性通过调节基因表达和DNA对于复制、转录和DNA修复的可接近性在细胞功能中发挥关键作用[Erdel等人,2011；Brownlee等人,2015]。染色质重塑的失调与人类疾病，尤其是癌症有关[Zhang等人,2016；Valencia&Kadoch,2019]。
[0006]在过去十年中，被称为CHD1L(染色质域解旋酶/ATP酶DNA结合蛋白1样)的染色质重塑剂，也被称为ALC1(在肝癌1中扩增)，已成为一种与显著的人类癌症病理相关的癌基因(Ma等人,2008；Cheng等人,201...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗TCF转录驱动的癌症的方法，其包括向有此需要的患者施用对CHD1L的抑制或对异常TCF转录的抑制有效的量的CHD1L抑制剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述CHD1L抑制剂是式I的化合物、盐或溶剂化物：或其盐、或其溶剂化物，其中，B环是具有一个、两个或三个5元或6元环的杂芳环或环体系，其中的任何两个或三个环可以是稠环，其中所述环是碳环、杂环、芳环或杂芳环，并且至少一个所述环是杂芳基；在所述B环中，每个X独立地选自N或CH，且至少一个X是N；R
P
是伯胺或仲胺基团[
‑
N(R2)(R3)]或
‑
(M)
x
‑
P基团，其中P是
‑
N(R2)(R3)或芳基或杂芳基基团，其中x是0或1，表示不存在或存在M，且M是任选取代的连接基团
‑
(CH2)
n
‑
或
‑
N(R)(CH2)
n
‑
，其中每个n独立地是1
‑
6(包括端值)的整数；Y是选自由
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
N(R1)
‑
、
‑
CON(R1)
‑
、
‑
N(R1)CO
‑
、
‑
SO2N(R1)
‑
或
‑
N(R1)SO2‑
组成的组的二价原子或基团；L1是任选的1至4个碳的连接基团，其任选地被取代，并且是饱和的或包含双键(其可以是顺式或反式)，其中x是0或1，表示不存在或存在L1；A环是具有一个、两个或三个环的碳环或杂环或环体系，其中的两个或三个环可以稠合，每个环具有3
‑
10个碳原子和任选的1
‑
6个杂原子，并且其中每个环任选地是饱和的、不饱和的或芳族的；Z是含有至少一个被R
′
基团取代的氮的二价基团，其中在实施方案中，Z是选自以下的二价基团：
–
N(R
′
)
‑
、
–
CON(R
′
)
‑
、
–
N(R
′
)CO
‑
、
–
CSN(R
′
)
‑
、
–
N(R
′
)CS
‑
、
‑
N(R
′
)CON(R
′
)
‑
、
–
SO2N(R
′
)
‑
、
–
N(R
′
)SO2‑
、
‑
CH(CF3)N(R
′
)
‑
、
‑
N(R
′
)CH(CF3)
‑
、
‑
N(R
′
)CH2CON(R
′
)CH2‑
、
‑
N(R
′
)COCH2N(R
′
)CH2‑
、或所述二价Z基团包含具有至少一个氮环成员的5元或6元杂环，例如，
L2是任选的1至4个碳的连接基团，其任选地被取代，并且是饱和的或包含双键(其可以是顺式或反式)，其中z是0或1，表示不存在或存在L1；R选自由氢、脂族基团、碳环基基团、芳基基团、杂环基基团和杂芳基基团组成的组，其中的每个基团任选地被取代；每个R
’
独立地选自由氢、脂族基团、碳环基基团、芳基基团、杂环基基团和杂芳基基团组成的组，其中的每个基团任选地被取代；R1选自由氢、脂族基团、碳环基基团、芳基基团、杂环基基团和杂芳基基团组成的组，其中的每个基团任选地被取代；R2和R3独立地选自由氢、脂族基团、碳环基基团、芳基基团、杂环基基团和杂芳基基团组成的组，其中的每个基团任选地被取代，或R2和R3与它们所连接的N一起形成任选取代的5
‑
10元杂环，该5
‑
10元杂环为饱和的环、部分不饱和的环、或芳环；R
A
和R
B
分别代表所示A和B环或环体系上的氢或1
‑
10个非氢取代基，其中R
A
和R
B
取代基独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单取代或双取代的氨基(
‑
NR
C
R
D
)、烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、烷氧基、酰基、卤代烷基、
‑
COOR
C
、
‑
OCOR
C
、
‑
CONR
C
R
D
、
‑
OCONR
C
R
D
、
‑
NR
C
COR
D
、
‑
SR
C
、
‑
SOR
C
、
‑
SO2R
C
和
‑
SO2NR
C
R
D
，其中烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、烷氧基和酰基任选地被取代；每个R
C
和R
D
选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基，其中的每个基团任选地被一个或多个卤素、烷基、烯基、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基取代的烷基、或杂环基取代的烷基取代；以及R
H
是任选取代的芳基或杂芳基基团；其中，任选取代包括用一个或多个卤素、硝基、氰基、氨基、单
‑
或二
‑
C1
‑
C3烷基取代的氨基、C1
‑
C3烷基、C2
‑
C4烯基、C3
‑
C6环烷基、C3
‑
C6
‑
环烯基、C1
‑
C3卤代烷基、C6
‑
C12芳基、C5
‑
C12杂芳基、C3
‑
C12杂环基、C1
‑
C3烷氧基、C1
‑
C6酰基、
‑
COOR
E
、
‑
OCOR
E
、
‑
CONR
E
R
F
、
‑
OCONR
E
R
D
、
‑
NR
E
COR
F
、
‑
SR
E
、
‑
SOR
E
、
‑
SO2R
E
和
‑
SO2NR
E
R
F
取代，其中烷基、烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基、烷氧基和酰基任选地被取代，以及每个R
E
和R
F
选自氢、C1
‑
C3烷基、C2
‑
C4烯基、C3
‑
C6环烷基、C3
‑
C6环烯基、C1
‑
C3卤代烷基、C6
‑
C12芳基、C5
‑
C12杂芳基、C3
‑
C12杂环基、C1
‑
C3烷氧基、C1
‑
C6酰基，其中的每个基团任选地被一个或多个卤素、硝基、氰基、氨基、单
‑
或二
‑
C1
‑
C3烷基取代的氨基、C1
‑
C3烷基、C2
‑
C4烯基、C3
‑
C6环烷基、C3
‑
C6
‑
环烯基、C1
‑
C3卤代烷基、C6
‑
C12芳基、C5
‑
C12杂芳基、C3
‑
C12杂环基、C1
‑
C3烷氧基和C1
‑
C6酰基取代。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述CHD1L抑制剂不是PARP抑制剂、拓扑异构酶的抑制剂，也不是β
‑
连环蛋白的抑制剂。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述CHD1L抑制剂是式XX的化合物、盐或溶剂化物：及其盐或其溶剂化物，其中：R
10
是
–
NRy
‑
CO
‑
(L2)y
‑
R
12
或
–
CO
‑
NRy
‑
(L2)y
‑
R
12
，其中y是0或1，表示不存在或存在L2，L2是任选的1
‑
6个碳原子的连接基团，该连接基团任选地被取代，并且其中所述连接基团的一个或两个碳任选被O、NH、NRy或S替代，其中Ry是氢或1
‑
3个碳的烷基，并且R
12
是芳基基团、环烷基基团、杂环基基团或杂芳基基团，其中的每个任选地被取代；R
N
是氨基部分
–
N(R2)(R3)，其中R2和R3是氢或任选取代的烷基基团，或R2和R3与它们所连接的氮一起形成5
‑
10元杂环，该5
‑
10元杂环是饱和的或部分不饱和的；以及R1、R6‑
R9代表氢或任选的取代基。5.一种预防CHD1L驱动的、EMT驱动的或TCF转录驱动的癌症中的肿瘤生长、侵袭和/或转移的方法，其通过向有此需要的患者施用对CHD1L的抑制或对异常TCF转录的抑制有效的量的CHD1L抑制剂。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述CHD1L抑制剂是式I或式XX中任一个的化合物、盐或溶剂化物。7.根据权利要求5所述的方法，其中所述CHD1L抑制剂不是PARP抑制剂、拓扑异构酶的抑制剂，也不是β
‑
连环蛋白的抑制剂。8.一种用于治疗CRC的方法，所述CRC包括mCRC，所述方法包括向有此需要的患者施用对异常TCF转录的抑制有效的量的CHD1L抑制剂。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述CHD1L抑制剂是式I或式XX的化合物、盐或溶剂化物。10.根据权利要求8所述的方法，其中所述CHD1L抑制剂不是PARP抑制剂、拓扑异构酶的抑制剂，也不是β
‑
连环蛋白的抑制剂。11.一种治疗耐药性癌症的方法，其包括向有此需要的患者施用对CHD1L的抑制或对异常TCF转录的抑制有效的量的CHD1L抑制剂，并与所述癌症已对其产生抗性的已知治疗联合。12.根据权利要求11所述的方法，其中...
【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：科罗拉多州立大学董事会法人团体，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。