通过核酸甲基化分析检测结直肠癌的方法和系统技术方案

本公开提供了用于筛查或检测结直肠癌或后续结直肠疾病进展的方法和系统，其可应用于无细胞核酸，诸如无细胞DNA。所述方法可以使用对在已鉴定的基因组区域中的单次测序读取内的甲基化信号的检测作为输入特征来训练机器学习模型，并生成适用于对个体群体进行分层的分类器。所述方法可以包括从对象获得的无细胞样品提取DNA，转化所述DNA以供甲基化测序，生成测序读取，以及在测序信息中检测结肠增殖性细胞病症相关信号，以及训练机器学习模型以提供鉴别器，所述鉴别器能够区分对象群体中诸如健康、癌症等分组，或区分疾病亚型或阶段。所述方法可用于例如预测、预后和/或监测对治疗的应答、肿瘤负荷、复发或结直肠癌的进展。复发或结直肠癌的进展。复发或结直肠癌的进展。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过核酸甲基化分析检测结直肠癌的方法和系统
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2020年3月31日提交的美国临时专利申请号63/002,878的权益，其内容特此通过引用以其整体并入。

技术介绍

[0002]本公开总体上涉及癌症检测和疾病监测。更具体地说，该领域涉及癌症相关的DNA甲基化检测和早期结直肠癌(CRC)的疾病监测。在过去几十年里，癌症筛查和监测可有助于改善结果，因为早期检测导向更好的结果，故癌症可在扩散之前就被消除。例如，在CRC的情况下，使用结肠镜检查可在改善早期诊断方面发挥作用。不幸的是，由于患者对筛查的依从性没有达到推荐的规律，可能会出现一些挑战。
[0003]任何筛查工具的主要问题可为假阳性与假阴性结果(或特异性和敏感性)之间的折中，在前一种情况下导致了不必要的调查，而在后一种情况下导致无效。理想的测试可以是具有高阳性预测值(PPV)的，最大限度地减少不必要的调查，但能检测到绝大多数癌症。另一个关键因素可以是所谓的“检测敏感性”并且也是肿瘤大小的检测下限，将其与测试灵敏度区分开。遗憾的是，等待肿瘤生长到足够大以释放出检测本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种为结肠细胞增殖性病症所特有的甲基化签名面板，其包含：选自表11的一个或多个甲基化基因组区域，其中所述一个或多个区域在来自患有结肠细胞增殖性病症或结肠细胞增殖性病症亚型的个体的生物样品中的甲基化程度更高，而在未患结肠细胞增殖性病症的个体的正常组织和正常血细胞中的甲基化程度则较低。2.如权利要求1所述的甲基化签名面板，其中所述生物样品是核酸、DNA、RNA或无细胞核酸(cfDNA或cfRNA)。3.如权利要求1所述的甲基化签名面板，其中所述签名面板在两个或更多个选自表11的基因组区域中包含增加的甲基化。4.如权利要求1所述的甲基化签名面板，其中所述结肠细胞增殖性病症选自：腺瘤(腺瘤性息肉)、无蒂锯齿状腺瘤(SSA)、晚期腺瘤、结直肠发育不良、结直肠腺瘤、结直肠癌、结肠癌、直肠癌、结直肠上皮癌、结直肠腺癌、类癌瘤、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、淋巴瘤和肉瘤。5.如权利要求1所述的甲基化签名面板，其中所述结肠细胞增殖性病症选自1期结直肠癌、2期结直肠癌、3期结直肠癌和4期结直肠癌。6.如权利要求1所述的甲基化签名面板，其中所述签名面板包含表1
‑
11中的两个或更多个甲基化基因组区域、表1
‑
11中的三个或更多个甲基化基因组区域、表1
‑
11中的四个或更多个甲基化基因组区域、表1
‑
11中的五个或更多个甲基化基因组区域、表1
‑
11中的六个或更多个甲基化基因组区域、表1
‑
11中的七个或更多个甲基化基因组区域、表1
‑
11中的八个或更多个甲基化基因组区域、表1
‑
11中的九个或更多个甲基化基因组区域、表1
‑
11中的十个或更多个甲基化基因组区域、表1
‑
11中的十一个或更多个甲基化基因组区域、表1
‑
11中的十二个或更多个甲基化基因组区域、或表1
‑
11中的十三个或更多个甲基化基因组区域。7.如权利要求1所述的甲基化签名面板，其中所述签名面板包含在结直肠癌中被甲基化的基因组区域，包括在选自以下的一个或多个基因组区域中的甲基化区域：IKZF1、KCNQ5、ELMO1、CHST2、PRKCB和FLI1。8.如权利要求1所述的甲基化签名面板，其中所述在结直肠癌中被甲基化的区域包括选自以下的甲基化区域：IKZF1、KCNQ5和ELMO1基因组区域。9.如权利要求1所述的甲基化签名面板，其中所述在结直肠癌中被甲基化的区域包括在选自以下的一个或多个基因组区域中的甲基化区域：IKZF1、KCNQ5、ELMO1、CHST2、PRKCB、FLI1、CLIP4、ELOVL5、FAM72B和ST3GAL1。10.如权利要求1所述的甲基化签名面板，其中所述签名面板包含选自表1、表2、表3、表4、表5、表6、表7、表8、表9、表10和表11的甲基化基因组区域。11.一种为结肠细胞增殖性病症所特有的甲基化签名面板，其包含：选自表1
‑
11的两个或更多个甲基化基因组区域，其中所述两个或更多个区域在来自患有结肠细胞增殖性病症或结肠细胞增殖性病症亚型的个体的生物样品中的甲基化程度更高，而在未患结肠细胞增殖性病症的个体的正常组织和正常血细胞中的甲基化程度则较低。12.如权利要求11所述的甲基化签名面板，其中所述生物样品是核酸、DNA、RNA或无细胞核酸。
13.如权利要求11所述的甲基化签名面板，其中所述签名面板包含选自表1
‑
11的6个或更多个基因组区域中的甲基化增加。14.如权利要求11所述的甲基化签名面板，其中所述结肠细胞增殖性病症选自：腺瘤(腺瘤性息肉)、无蒂锯齿状腺瘤(SSA)、晚期腺瘤、结直肠发育不良、结直肠腺瘤、结直肠癌、结肠癌、直肠癌、结直肠上皮癌、结直肠腺癌、类癌瘤、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、淋巴瘤和肉瘤。15.如权利要求11所述的甲基化签名面板，其中所述结肠细胞增殖性病症选自1期结直肠癌、2期结直肠癌、3期结直肠癌和4期结直肠癌。16.如权利要求11所述的甲基化签名面板，其中所述签名面板包含表1
‑
11中的三个或更多个甲基化基因组区域、表1
‑
11中的四个或更多个甲基化基因组区域、表1
‑
11中的五个或更多个甲基化基因组区域、表1
‑
11中的六个或更多个甲基化基因组区域、表1
‑
11中的七个或更多个甲基化基因组区域、表1
‑
11中的八个或更多个甲基化基因组区域、表1
‑
11中的九个或更多个甲基化基因组区域、表1
‑
11中的十个或更多个甲基化基因组区域、表1
‑
11中的十一个或更多个甲基化基因组区域、表1
‑
11中的十二个或更多个甲基化基因组区域、或表1
‑
11中的十三个或更多个甲基化基因组区域。17.如权利要求11所述的甲基化签名面板，其中所述签名面板包含在结直肠癌中被甲基化的基因组区域，包括在选自以下的一个或多个基因组区域中的甲基化区域：IKZF1、KCNQ5、ELMO1、CHST2、PRKCB和FLI1。18.如权利要求11所述的甲基化签名面板，其中所述在结直肠癌中被甲基化的区域包括选自以下的甲基化区域：IKZF1、KCNQ5和ELMO1基因组区域。19.如权利要求11所述的甲基化签名面板，其中所述在结直肠癌中被甲基化的区域包括在选自以下的一个或多个基因组区域中的甲基化区域：IKZF1、KCNQ5、ELMO1、CHST2、PRKCB、FLI1、CLIP4、ELOVL5、FAM72B和ST3GAL1。20.如权利要求11所述的甲基化签名面板，其中所述签名面板包含选自表1、表2、表3、表4、表5、表6、表7、表8、表9、表10和表11的甲基化基因组区域。21.一种能够区分健康个体群体与患有结肠细胞增殖性病症的个体群体的机器学习分类器，其包括：a)代表如权利要求1所述的差异甲基化基因组区域的测量值集，其中所述测量值获自来自健康对象和患有结肠细胞增殖性病症的对象的甲基化测序数据；b)其中所述测量值用于生成与所述差异甲基化基因组区域的特性相对应的特征集，并且其中将所述特征输入到机器学习或统计模型；c)其中所述模型提供用作分类器的特征向量，所述分类器能够区分健康个体群体与患有结肠细胞增殖性病症的个体群体。22.如权利要求21所述的分类器，其中所述测量值集描述了选自以下的甲基化区域的特点：CpG、CHG、CHH的逐个碱基甲基化百分比，在区域中观察到的具有不同计数或比率的甲基化CpG的片段的计数或比率，转化效率(CHH的100
‑
平均甲基化百分比)，低甲基化段，甲基化水平(CPG、CHH、CHG的整体平均甲基化，片段长度，片段中点，每个片段的甲基化CpG的数量，每个片段的CpG甲基化占总CpG的分率，每个区域的CpG甲基化占总CpG的分率，面板中CpG甲基化占总CpG的分率，二核苷酸覆盖率(归一化的二核苷酸覆盖率)，覆盖均匀度(在1x
和10x平均基因组覆盖下的独特CpG位点(对于S4运行))，整体平均CpG覆盖率(深度)，以及在CpG岛、CGI架和CGI岸处的平均覆盖率。23.一种用于检...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰，
申请(专利权)人：福瑞诺姆控股公司，
类型：发明
国别省市：