氨噻肟酸乙酯的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种氨噻肟酸乙酯的制备方法，是以乙酰乙酸乙酯为原料，在同一反应器中，依次经过肟化反应、甲基化反应、溴化反应和环合反应，制得氨噻肟酸乙酯。本发明专利技术的氨噻肟酸乙酯的制备方法，在各步反应之间不需要进行萃取分离处理就能够在同一反应器中连续进行，而且反应中只使用一种溶剂，极大简化了中间产物及产品的提纯处理，减少了因萃取、蒸发溶剂等提纯操作对中间产物稳定性、收率及产品收率的影响，从而显著提高产品收率、产品质量，降低生产成本，适用于工业化大规模生产应用。

Process for the preparation of ethyl hydroxamic acid

The invention relates to a preparation method of a kind of cefotaxime acid ethyl ester, with ethyl acetoacetate as raw materials, in the same reactor, followed by oximation reaction, methylation, Bromination and cyclization, preparing thiazoximic acid ethyl ester. Method for preparing thiazoximic acid ethyl ester of the invention, in between each step does not require treatment for extraction and separation can continuously in the same reactor, and the reaction in a solvent is used, which greatly simplifies the purification of intermediates and products, reduce the influence by extraction, solvent evaporation so the purification operation yield and product yield, stability of intermediate products, to improve product yield and product quality, reduce production cost, suitable for industrialized large-scale production and application.

【技术实现步骤摘要】
氨噻肟酸乙酯的制备方法
本专利技术涉及氨噻肟酸乙酯的合成
，尤其涉及一种氨噻肟酸乙酯的制备方法。
技术介绍
氨噻肟酸乙酯，化学名称（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑）-2-甲氧基亚胺基乙酸乙酯，是合成β-内酰胺类抗生素头孢噻肟、头孢三嗪、头孢他美等多种头孢药物产品等的重要侧链中间体。目前，氨噻肟酸乙酯的工业生产较为成熟，但传统路线、工艺中仍存在较多问题，如合成工艺中往往存在单元操作复杂，各步反应处理多需采用乙酸乙酯萃取，再经干燥、蒸发溶剂等操作，不利于生产的应用，且总收率较低等缺点；另外，降低生产成本是工业生产面临的主要问题；虽然现有技术报道了一些对氨噻肟酸乙酯合成路线的优化，但这些优化方法常只适于实验室操作，难以进行大规模工业生产，且对于生产成本的降低并没有显著改善。
技术实现思路
为解决现有技术中存在的不足，本专利技术提供了一种氨噻肟酸乙酯的制备方法，该方法中各步反应在同一反应器中连续进行，不需经过萃取分离处理，适用于工业生产，能显著提高生产收率，降低生产成本。为实现上述目的，本专利技术的氨噻肟酸乙酯的制备方法，是以乙酰乙酸乙酯为原料，在同一反应器中，依次经过肟化反应、甲基化反应、溴化反应和环合反应，制得氨噻肟酸乙酯；该方法包括以下步骤：a、肟化反应：向原料乙酰乙酸乙酯加入反应溶剂，再加入肟化剂，在温度-5~5°C下进行肟化反应2~4小时，制得的反应溶液为肟化物，所述肟化剂为亚硝酸甲酯、亚硝酸乙酯或亚硝酸异丙酯中的任意一种；b、甲基化反应：向肟化物中加入甲基化剂，并加入相转移催化剂和缚酸剂碳酸钾，在温度8~15°C下进行甲基化反应4~6小时，然后离心过滤，调滤液pH至4.5-5.0，所得滤液为甲基化物；所述甲基化剂为硫酸二甲酯，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵、聚乙二醇400、聚乙二醇600、18冠醚6、15冠醚5中的至少一种。c、溴化反应：向甲基化物中加入溴素，边加溴素边通入氯气，控制溴素的加入速度为1.5~3kg/hr，氯气的通入速度为1~3kg/hr，在温度20~50°C下进行溴化反应，待甲基化物的液相纯度<5%，停止反应，得到的反应液为溴化物；d、环合反应：将硫脲加入到用水稀释的反应溶剂中，再加入缚酸剂醋酸钠，然后滴加溴化物，溴化物持续滴加3~4小时，在温度20~30℃下保温1~3小时，进行环合反应，最后将反应液抽滤、洗涤，得到固体氨噻肟酸乙酯；所述各反应中的反应溶剂相同，均为甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种。本专利技术的氨噻肟酸乙酯制备方法，是以乙酰乙酸乙酯为原料，采用将乙酰乙酸乙酯依次进行肟化、甲基化、溴化和环合反应得到氨噻肟酸乙酯，由于各步反应之间特定顺序的组合和反应物、反应条件的限定，使不同反应之间不需要进行萃取分离处理就能够在同一反应器中连续进行，而且反应中只使用一种溶剂，极大简化了中间产物及产品的提纯处理，减少了因萃取、蒸发溶剂等提纯操作对中间产物稳定性、收率及产品收率的影响，从而显著提高产品收率，降低生产成本，适用于工业化大规模生产应用。作为对上述方式的进一步限定，所述肟化反应中原料乙酰乙酸乙酯：反应溶剂：肟化剂的用量配比为100g：（50~150）ml：（40~70）g。作为对上述方式的进一步限定，所述甲基化反应中原料甲基化剂：碳酸钾：相转移催化剂：乙酰乙酸乙酯的用量配比为（120~146）g：（160~170）g：（5~10）g：100g。作为对上述方式的进一步限定，所述溴化反应中原料溴素：氯气：乙酰乙酸乙酯的用量配比为（50~60）g：（25~35）g：100g。作为对上述方式的进一步限定，所述环合反应中原料硫脲：稀释的反应溶剂：醋酸钠：乙酰乙酸乙酯的用量配比为（45~75）g：（300~600）ml：（50~80）g：100g；所述稀释的反应溶剂中反应溶剂与水的配比为1:（2.5~4）。本专利技术进一步限定制备方法中各步反应的物质配比，使各步反应能够在促进反应转化率、控制副反应、保证反应安全等方面达到最优，从而显著提高反应收率，降低生产成本。综上所述，采用本专利技术的技术方案，获得的氨噻肟酸乙酯的制备方法，是以乙酰乙酸乙酯为原料，采用对乙酰乙酸乙酯依次进行肟化、甲基化、溴化和环合反应得到氨噻肟酸乙酯，各步反应之间不需要进行萃取分离处理就能够在同一反应器中连续进行，而且反应中只使用一种溶剂，极大简化了中间产物及产品的提纯处理，减少了因萃取、蒸发溶剂等提纯操作对中间产物稳定性、收率及产品收率的影响，从而显著提高产品收率、产品质量，降低生产成本，适用于工业化大规模生产应用。具体实施方式实施例本实施例涉及氨噻肟酸乙酯的制备方法。实施例1本实施例涉及一种制备氨噻肟酸乙酯的方法，包括以下步骤：以乙酰乙酸乙酯为原料，在同一反应器中，依次经过如下反应；a、肟化反应：取原料乙酰乙酸乙酯100g加入到带有搅拌装置的反应容器，在搅拌状态下，加入70ml乙醇，再加入50g亚硝酸甲酯，在温度-5~5°C下进行肟化反应3小时，得到的反应液为肟化物；b、甲基化反应：向反应容器内的肟化物，加入甲基化剂硫酸二甲酯125g，再加入相转移催化剂四丁基溴化铵6g和缚酸剂碳酸钾163g，在温度8~15°C下进行甲基化反应4小时，然后将得到的反应液以10000~15000r/min的离心转速离心15~20min进行过滤，得到的滤液用醋酸调pH至4.5-5.0，即为甲基化物；c、溴化反应：在反应容器中向甲基化物中加入溴素54g，边加溴素边通入氯气26g，控制溴素的加入速度为2kg/hr，氯气的通入速度为1kg/hr，在温度30°C下进行溴化反应，待反应液中甲基化物的液相纯度（即通过液相色谱面积归一法检测得到的纯度）<5%，停止反应，得到的反应液为溴化物，将溴化物加入至高位槽；d、环合反应：将90ml乙醇和240ml水加入到反应容器中，再依次加入硫脲55g，缚酸剂醋酸钠76g，然后将高位槽内的溴化物滴加到反应容器中，控制溴化物的滴加时间为3.5小时，并在温度20~30下保温2小时，进行环合反应，最后经将反应液抽滤、用水洗涤，得到固体氨噻肟酸乙酯。上述制备方法获得的氨噻肟酸乙酯重量为122.65g，摩尔收率达到69.63%，氨噻肟酸乙酯经液相色谱面积归一法检测其纯度为99.67%。实施例2本实施例涉及一种制备氨噻肟酸乙酯的方法，包括以下步骤：以乙酰乙酸乙酯为原料，在同一反应器中，依次经过如下反应；a、肟化反应：取原料乙酰乙酸乙酯100g加入到带有搅拌装置的反应容器，在搅拌状态下，加入70ml异丙醇，再加入60g亚硝酸异丙酯，在温度-5~5°C下进行肟化反应4小时，得到的反应液为肟化物；b、甲基化反应：向反应容器内的肟化物，加入甲基化剂硫酸二甲酯125g，再加入相转移催化剂四丁基溴化铵8g和缚酸剂碳酸钾168g，在温度8~15°C下进行甲基化反应5.5小时，然后将得到的反应液以10000~15000r/min的离心转速离心15~20min进行过滤，得到的滤液用醋酸调pH至4.5-5.0，即为甲基化物；c、溴化反应：在反应容器中向甲基化物中加入溴素57g，边加溴素边通入氯气30g，控制溴素的加入速度为1.5kg/hr，氯气的通入速度为1kg/hr，在温度35°C下进行溴化反应，待反应液中甲基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氨噻肟酸乙酯的制备方法，其特征在于：以乙酰乙酸乙酯为原料，在同一反应器中，依次经过肟化反应、甲基化反应、溴化反应和环合反应，制得氨噻肟酸乙酯；该方法包括以下步骤：a、肟化反应：向原料乙酰乙酸乙酯加入反应溶剂，再加入肟化剂，在温度‑5 ~5°C下进行肟化反应2~4小时，制得的反应溶液为肟化物，所述肟化剂为亚硝酸甲酯、亚硝酸乙酯或亚硝酸异丙酯中的任意一种；b、甲基化反应：向肟化物中加入甲基化剂，并加入相转移催化剂和缚酸剂碳酸钾，在温度8~15°C下进行甲基化反应4~6小时，然后离心过滤，调滤液pH至4.5‑5.0，所得滤液为甲基化物；所述甲基化剂为硫酸二甲酯，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵、聚乙二醇400、聚乙二醇600、18冠醚6、15冠醚5中的至少一种；c、溴化反应：向甲基化物中加入溴素，边加溴素边通入氯气，控制溴素的加入速度为1.5~3kg/hr，氯气的通入速度为1~3kg/hr，在温度20~50°C下进行溴化反应，待甲基化物的液相纯度<5%，停止反应，得到的反应液为溴化物；d、环合反应：将硫脲加入到用水稀释的反应溶剂中，再加入缚酸剂醋酸钠，然后滴加溴化物，溴化物持续滴加3~4小时，在温度20~30℃下保温1~3小时，进行环合反应，最后将反应液抽滤、洗涤，得到固体氨噻肟酸乙酯；所述各反应中的反应溶剂相同，均为甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种。...

【技术特征摘要】
1.一种氨噻肟酸乙酯的制备方法，其特征在于：以乙酰乙酸乙酯为原料，在同一反应器中，依次经过肟化反应、甲基化反应、溴化反应和环合反应，制得氨噻肟酸乙酯；该方法包括以下步骤：a、肟化反应：向原料乙酰乙酸乙酯加入反应溶剂，再加入肟化剂，在温度-5~5°C下进行肟化反应2~4小时，制得的反应溶液为肟化物，所述肟化剂为亚硝酸甲酯、亚硝酸乙酯或亚硝酸异丙酯中的任意一种；b、甲基化反应：向肟化物中加入甲基化剂，并加入相转移催化剂和缚酸剂碳酸钾，在温度8~15°C下进行甲基化反应4~6小时，然后离心过滤，调滤液pH至4.5-5.0，所得滤液为甲基化物；所述甲基化剂为硫酸二甲酯，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵、聚乙二醇400、聚乙二醇600、18冠醚6、15冠醚5中的至少一种；c、溴化反应：向甲基化物中加入溴素，边加溴素边通入氯气，控制溴素的加入速度为1.5~3kg/hr，氯气的通入速度为1~3kg/hr，在温度20~50°C下进行溴化反应，待甲基化物的液相纯度<5%，停止反应，得到的反应液为溴化物；d、环合反应：将硫脲加入到用水稀释的反应溶剂中，再加入缚酸剂醋酸钠...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘振强，董永利，单国申，王荣霞，臧传梅，
申请(专利权)人：河北合佳医药科技集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：河北,13