一种盐酸缬更昔洛韦的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸缬更昔洛韦的合成方法，以1,3

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸缬更昔洛韦的合成方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种盐酸缬更昔洛韦的合成方法。

技术介绍

[0002]盐酸缬更昔洛韦是一种巨细胞病毒(CMV)核苷类似物DNA聚合酶抑制剂，它是抗病毒药物更昔洛韦的前体药物，其生物利用度是传统药物更昔洛韦的10倍，而毒性却大大降低。其临床用于治疗获得性免疫缺陷综合症(AIDS)患者因感染CMV所致急性视网膜炎，以及预防和治疗器官移植者继发的CMV感染。缬更昔洛韦凭借更安全、更方便的给药方式、更高的生物利用率成为最佳的CMV感染治疗新药。其结构式为：
[0003]对于盐酸缬更昔洛韦的合成，国内外现行的生产工艺多是参照US5840890A，EP1870411A1所述类似的方法以更昔洛韦作为主要起始原料，通过原酸酯保护制备中间体单乙酰更昔洛韦，然后经酯化、水解制得CBZ
‑
缬更昔洛韦单酯，最后脱保护成盐来制备。而主原料更昔洛韦的工业化生产过程如U7078524B2、CN1301702A、CN103130642A所述，以1,3
‑
二氯
‑2‑
丙醇为起始原料，制得1,3
‑
二氯
‑2‑
乙酰氧基甲氧基丙烷，再乙酰化获得1,3
‑
二乙酰氧基
‑2‑
(乙酰氧基甲氧基)丙烷，然后与双乙酰鸟嘌呤缩合后获得三乙酰更昔洛韦，最后通过水解制得。盐酸缬更昔洛韦的工业化合成路线如下：
[0004][0005]该工艺路线在中间体三乙酰更昔洛韦的合成过程中存在N
‑
7和N
‑
9异构体的分离及转化问题，分离过程繁琐，严重影响了工艺收率；在更昔洛韦制备盐酸缬更昔洛韦过程中，原酸酯保护过程的更昔洛韦的大量残留会导致后续过程双酯的产生，同样分离困难，往往需要额外的纯化步骤才能获得纯度较高的产品，不仅步骤繁琐，且严重影响工艺收率。目前盐酸缬更昔洛韦现有生产技术存在工艺路线长，工业繁琐，收率低，不利于工业化生产等问题。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供一种盐酸缬更昔洛韦的合成方法，避免了双乙酰鸟嘌呤缩合过程的N
‑
7和N
‑
9异构体的分离转化问题，不通过更昔洛韦直接合成了单氯代更昔洛韦，替换了现有
技术单乙酰更昔洛韦的合成，避免了更昔洛韦残留导致的双酯代物分离的难题，该方法工艺步骤短、操作简单，便于纯化，成本低廉，利于工业化生产的盐酸缬更昔洛韦的合成方法。
[0007]为实现上述目的，本专利技术所采用的技术方案如下：
[0008]一种盐酸缬更昔洛韦的合成方法，包括如下步骤：
[0009]步骤一、1,3
‑
二氯
‑2‑
乙酰氧基甲氧基丙烷与乙酸盐在DMF溶剂中，相转移催化剂存在下进行乙酰化反应，反应完毕后蒸馏除去DMF溶剂，加入有机溶剂和水洗涤，洗涤完毕后蒸除有机溶剂，得到化合物11；
[0010]步骤二、化合物11与化合物4在DMF溶剂中，加入催化剂进行缩合反应得到化合物12，化合物12直接与甲氨水进行水解，盐酸中和结晶，滤出固体后再用水重结晶得到化合物13；
[0011]步骤三、化合物13在DCC和DMAP作用下与CBZ
‑
L
‑
缬氨酸进行酯化反应，过滤，蒸除溶剂后，在异丙醇和NaOH水溶液体系中水解，经乙酸调节pH结晶得到化合物10；
[0012]步骤四、化合物10氢化脱保护成盐得到盐酸缬更昔洛韦；
[0013]反应步骤如下：
[0014][0015][0016]进一步地，步骤一中乙酸盐与1,3
‑
二氯
‑2‑
乙酰氧基甲氧基丙烷的摩尔比为0.9
‑
1.1:1。
[0017]进一步地，步骤一中乙酸盐与1,3
‑
二氯
‑2‑
乙酰氧基甲氧基丙烷的摩尔比为1:1。
[0018]进一步地，步骤一中乙酸盐为乙酸钠或乙酸钾。
[0019]进一步地，步骤一中相转移催化剂为四丁基溴化铵或苄基三乙基氯化铵。
[0020]进一步地，步骤一中乙酰化反应温度为20
‑
40℃。
[0021]进一步地，步骤二中化合物11与双乙酰鸟嘌呤的摩尔比为1.2
‑
1.6:1。
[0022]进一步地，步骤二中催化剂为对甲基苯磺酸，对甲基苯磺酸与双乙酰鸟嘌呤的质量比为1:10
‑
20，缩合反应温度为110
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140℃；水解温度为40
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60℃，40％甲氨水与双乙酰鸟嘌呤的质量比为1
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2:1；盐酸中和pH值至6
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7；滤出固体温度为5
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10℃；重结晶时纯化水与双乙酰鸟嘌呤的质量比为10
‑
20:1。
[0023]进一步地，步骤三中每克化合物13加入1
‑
3ml异丙醇；每克化合物13加入2
‑
4ml4％氢氧化钠水溶液；水解温度为20
‑
40℃；乙酸调节PH值至7
‑
8。
[0024]进一步地，步骤四中氢化反应压力为0.3MPa。
[0025]本专利技术由于采用了上述的专利技术，其与现有技术相比，所取得的技术进步在于：
[0026](1)本专利技术的盐酸更昔洛韦的合成方法避开了合成中间体三乙酰更昔洛韦过程中N
‑
7和N
‑
9异构体的分离转化问题，避免了该部大量的收率损失；
[0027](2)本专利技术的合成方法不合成更昔洛韦直接通过单氯代更昔洛韦合成了CBZ
‑
缬更
昔洛韦单酯，极大的简化的工艺步骤，避免了更昔洛韦残留导致的双酯杂质的产生，减少了大量的纯化步骤；
[0028](3)本专利技术的合成方法整体工艺操作简单，条件温和，收率好，便于工业化生产。
[0029]综上，本专利技术合成方法工艺步骤短、操作简单，便于纯化，成本低廉，利于工业化生产，适用于盐酸缬更昔洛韦的合成方法。
具体实施方式
[0030]以下结合本专利技术的优选实施例进行说明。应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。
[0031]实施例1、化合物11的制备
[0032]向反应瓶中加入120g1，3
‑
二氯
‑2‑
乙酰氧基甲氧基丙烷，300mlN,N
‑
二甲基甲酰胺，70g无水乙酸钾，5g苄基三乙基氯化铵，控温20
‑
30℃搅拌反应4h，反应结束后，减压蒸除N,N
‑
二甲基甲酰胺，加入100ml二氯甲烷和100ml纯化水搅拌洗涤，分出有机相，蒸馏除去溶剂后，得残余物103g，即化合物11。
[0033]实施例2、化合物11的制备本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸缬更昔洛韦的合成方法，其特征在于：合成方法包括如下步骤：步骤一、1,3
‑
二氯
‑2‑
乙酰氧基甲氧基丙烷与乙酸盐在DMF溶剂中，相转移催化剂存在下进行乙酰化反应，反应完毕后蒸馏除去DMF溶剂，加入有机溶剂和水洗涤，洗涤完毕后蒸除有机溶剂，得到化合物11；步骤二、化合物11与化合物4在DMF溶剂中，加入催化剂进行缩合反应得到化合物12，化合物12直接与甲氨水进行水解，盐酸中和结晶，滤出固体后再用水重结晶得到化合物13；步骤三、化合物13在DCC和DMAP作用下与CBZ
‑
L
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缬氨酸进行酯化反应，过滤，蒸除溶剂后，在异丙醇和NaOH水溶液体系中水解，经乙酸调节pH结晶得到化合物10；步骤四、化合物10氢化脱保护成盐得到盐酸缬更昔洛韦；反应步骤如下：反应步骤如下：2.根据权利要求1所述的盐酸缬更昔洛韦的合成方法，其特征在于：步骤一中乙酸盐与
1,3
‑
二氯
‑2‑
乙酰氧基甲氧基丙烷的摩尔比为0.9
‑
1.1:1。3.根据权利要求2所述的盐酸缬更昔洛韦的合成方法，其特征在于：步骤一中乙酸盐与1,3
‑
二氯
‑2‑
乙酰氧基甲氧基丙烷的摩尔比为1:1。4.根据权利要求1所述的盐酸缬更昔洛韦的合成方法，其特征在于：步骤一中所述乙酸盐为乙酸钠或乙酸钾。5.根据权利要求1所述的盐酸缬...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘振强，刘新元，梁丙辰，王宇栋，
申请(专利权)人：河北合佳医药科技集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：