一种医药级二硫化二苯并噻唑的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种医药级二硫化二苯并噻唑的制备方法，包括以下步骤：步骤一、在反应器中加入粗品2‑巯基苯并噻唑，用醇类溶剂和水组成的混合溶剂升温溶解；步骤二、在反应器中加入还原剂反应掉有色物质；步骤三、在反应器中加入吸附剂过滤掉不溶物质；步骤四、在反应器中加入分散剂乙醇胺，滴加双氧水，将2‑巯基苯并噻唑氧化成二硫化二苯并噻唑，降温养晶、过滤、烘干，得到产品；步骤五、产生的母液取一半的量用至下一批，根据组分水，折合补加溶剂及水的量。本发明专利技术实现了“一锅法”有粗M制备医药级可用的精品DM，本发明专利技术方法成本低，即可制得高纯度符合医药使用的精品DM，又绿色环保；本发明专利技术适用于制备符合医药使用的高纯度精品DM。

【技术实现步骤摘要】
一种医药级二硫化二苯并噻唑的制备方法
本专利技术属于医药中间体的合成领域，具体涉及一种高纯度精品二硫化二苯并噻唑(DM)的制备方法。
技术介绍
DM，化学名称为：二硫化二苯并噻唑，化学结构式如下所示：产品的性能、用途硫化促进剂DM为淡黄色晶体，微毒，无臭，略有苦味，是目前应用广泛的通用型噻唑类促进剂，也是一种非常重要的药物合成中间体。作为天然胶、合成胶和再生胶通用型硫化促进剂，一般温度下可使橡胶快速硫化，硫化曲线较为平坦，DM本身在胶料中易分散，不污染，其硫化临界温度较高(130℃)，温度高于140℃时活性增强，有显著的后效性，操作安全。精品硫化促进剂DM是用于合成头孢类抗生素药物前驱体AE活性酯的关键原料。头孢类药物是当前临床使用最多的抗生素，因此追求高品质的DM具有十分重要的药用价值。目前，医药级精品二硫化二苯并噻唑的制备主要有两种途径：1、将粗品M(2-巯基苯并噻唑)用碱性物料溶解后加吸附剂脱除未溶解物质，然后再用强酸调节PH析出精品M，精品M在有机溶剂系中，滴加双氧水氧化制备精品DM；2、用工业级粗品DM，用甲苯等溶剂高温溶解加吸附剂脱色，降温析出精品DM。途径1产生大量的废盐，固液处理成本较高，途径2存在使用的溶剂有毒、难回收，反应能耗高等问题；如：1)CN1876698A，提供了一种橡胶硫化促进剂的生产方法，该方法是将粗M用碱性钠溶液溶解成M-Na盐，滴加双氧水和硫酸的混合液将M氧化成DM，该方法制备的DM初熔点仅173℃，同时产生大量的硫酸钠废盐，固废处理复杂。2)CN101899019A,提供了一种医药原料DM的制备方法，该方法是将粗M用碱性钠溶液溶解，加入异丙醇溶剂，滴加双氧水和硫酸的混合液将M氧化成DM，该方法制备的DM初熔点可达178℃，但是该工艺同样存在产生大量废固，回收困难的难题。3)CN102285938A，提供了一种DM的精致方法，该方法是将工业级的粗品DM，加入乙酸乙酯和乙醇的混合溶液中，升温溶解，加入活性炭脱色，过滤，降温析晶得到医药级DM，产品熔点180℃以上，产品收率96％。该方法是先合成粗品DM在精致成医药级DM的方法，虽然该方法得到了适用于医药级的DM，但是由于两步法，产品总体收率偏低，且工艺过程需要高温条件，达到了溶剂的回流温度，能耗高。4)CN102863401B,提供了一种医药原料DM的制备方法，该方法是在异丙醇体系中，加入精品M，加入三乙基苄基氯化铵作为催化剂，滴加双氧水将M氧化成DM，该方法制备的DM熔点178℃，收率为96％以上。该方法的特点是使用了提高氧化性的催化剂，但是该工艺需使用精品M，否则产品颜色，甚至含量均不能保证。5)CN107365281A,提供了一种医药原料DM的制备方法，该方法是将M溶于氨水，加入乌洛托品和1-氨基-2萘芬-4-磺酸作为催化剂，滴加双氧水氧化M制成粗品DM,将粗DM用丙酮或甲苯升温再降温析晶的方式，精致成医用DM，该方法制备的产品熔点仅到173℃-176℃，熔点低，其两步操作总体收率偏低，同时使用了较危险的丙酮和甲苯溶剂。粗M精致成精M的两种途径，1、将粗M用碱溶解，脱色，再用酸调节PH析出精M，这样做产生大量的废水以及难回收的废盐，每制备1吨精M大约产生20吨的废水，产生425kg的硫酸钠或350kg的氯化钠。2、将粗M用丙酮溶解，脱色后加水析出的方法，这样做并不能去除粗M中的有色基团，制备的精M仍是黄色而不是白色(酸碱法为白色)，并且溶解粗M需要至少5倍的溶剂量，而加水反析出精M，加水量至少是M的10倍以上，废水量巨大，难处理，并且丙酮为易制毒，且价格相对较高。精M制备DM，一般采用在有机相中，加入硫酸铁、硫酸铜、硫酸钴等作为催化剂，滴加双氧水氧化M成DM，由于催化剂为有色金属盐，残存至产品中容易带色，且重金属离子废水中处理困难；也有报道采用三乙基苄基氯化铵做催化剂，但是其价格相对较贵。总的来说，现有工艺均不能一锅法制备精品DM，酸碱法制备精M得到的产品较好，但是水相中无法将M继续氧化为DM；用溶剂精致M的方法，去除不了有色基团，脱色效果差，制备的DM为淡黄色，影响下游制备AE活性酯的颜色。因此，本领域急需一种可以在低成本、绿色环保的前提下，实现“一锅法”制备高纯度符合医药使用的精品DM。
技术实现思路
本专利技术提供一种医药级二硫化二苯并噻唑的制备方法，实现了“一锅法”由粗M制备医药级可用的精品DM，本专利技术方法成本低，即可制得高纯度符合医药使用的精品DM，又绿色环保。为实现上述目的，本专利技术所采用的技术方案如下：一种医药级二硫化二苯并噻唑的制备方法，包括以下步骤：步骤一、在反应器中加入粗品2-巯基苯并噻唑，用醇类溶剂和水组成的混合溶剂升温溶解；步骤二、在反应器中加入还原剂反应掉有色物质；步骤三、在反应器中加入吸附剂过滤掉不溶物质；步骤四、在反应器中加入分散剂乙醇胺，滴加双氧水，将2-巯基苯并噻唑氧化成二硫化二苯并噻唑，降温养晶、过滤、烘干，得到产品；步骤五、产生的母液取一半的量用至下一批，根据组分水，折合补加溶剂及水的量。进一步地，步骤一中的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种，其用量比例是2-巯基苯并噻唑投料质量的3-15倍。进一步地，步骤一中的水为混合溶剂体积的1％-10％；溶解粗2-巯基苯并噻唑的温度为40℃-70℃。进一步地，步骤二中还原剂为亚硫酸、焦亚硫酸钠、保险粉、亚硫酸钠、硫化氢中的一种或多种，其用量为粗2-巯基苯并噻唑投料质量的0.5％-15％。进一步地，步骤三中的吸附剂为活性炭，所述活性炭用量为粗2-巯基苯并噻唑质量的2％-10％。进一步地，步骤四中乙醇胺的添加量为粗2-巯基苯并噻唑投料质量的0.5％-10％。进一步地，步骤四中双氧水与粗2-巯基苯并噻唑的摩尔比为1-1.5:1，滴加时间为1-4h。进一步地，步骤四中氧化过程中温度为40℃-70℃。进一步地，步骤四中降温养晶的温度为5℃-25℃，养晶时间为30分钟。进一步地，步骤五中母液需要过0.45um的滤芯。其与现有技术相比，本专利技术的有益效果如下：本专利技术采用醇类溶解和水组成的混合溶剂溶解M，替代了丙酮溶剂溶解M，降低了成产安全风险和溶剂使用成本，省略了酸碱法制备精M过程，不会产生大量的难处理盐类；脱色过程加入了还原剂，将粗M中的带有色基团的杂质还原掉，保证了有机体系中的脱色效果；滴加双氧水前加入价格较低的乙醇胺，替代了价值较高的三乙基苄基氯化铵，保证了催化氧化的反应效果，乙醇胺作为一种表面活性剂，既提高了氧化效果，又保证了体系的分散效果；产生的母液过滤后，不经溶剂回收直接套用至溶解体系，不仅减少了溶剂的使用，而且母液中未氧化完全的M得到了充分的循环利用；综上，采用上述方法，实现了“一锅法”由粗M制备医药级可用的精品DM，本专利技术方法成本低，即可制得高纯度符合医药使用的精品DM，又绿色环保，适用于制备符合医药使用的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种医药级二硫化二苯并噻唑的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：/n步骤一、在反应器中加入粗品2-巯基苯并噻唑，用醇类溶剂和水组成的混合溶剂升温溶解；/n步骤二、在反应器中加入还原剂反应掉有色物质；/n步骤三、在反应器中加入吸附剂过滤掉不溶物质；/n步骤四、在反应器中加入分散剂乙醇胺，滴加双氧水，将2-巯基苯并噻唑氧化成二硫化二苯并噻唑，降温养晶、过滤、烘干，得到产品；/n步骤五、产生的母液取一半的量用至下一批，根据组分水，折合补加溶剂及水的量。/n

【技术特征摘要】
1.一种医药级二硫化二苯并噻唑的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一、在反应器中加入粗品2-巯基苯并噻唑，用醇类溶剂和水组成的混合溶剂升温溶解；
步骤二、在反应器中加入还原剂反应掉有色物质；
步骤三、在反应器中加入吸附剂过滤掉不溶物质；
步骤四、在反应器中加入分散剂乙醇胺，滴加双氧水，将2-巯基苯并噻唑氧化成二硫化二苯并噻唑，降温养晶、过滤、烘干，得到产品；
步骤五、产生的母液取一半的量用至下一批，根据组分水，折合补加溶剂及水的量。


2.根据权利要求1所述的一种医药级二硫化二苯并噻唑的制备方法，其特征在于：所述步骤一中的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种，其用量比例是2-巯基苯并噻唑投料质量的3-15倍。


3.根据权利要求1所述的一种医药级二硫化二苯并噻唑的制备方法，其特征在于：所述步骤一中的水为混合溶剂体积的1％-10％；溶解粗2-巯基苯并噻唑的温度为40℃-70℃。


4.根据权利要求1所述的一种医药级二硫化二苯并噻唑的制备方法，其特征在于：所述步骤二中的还原剂为亚硫酸、焦亚硫酸钠、保险粉、亚硫酸氢钠、硫化氢中的一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘振强，姜鹏鹏，孙美婷，刘艳君，张佳成，白伟东，
申请(专利权)人：河北合佳医药科技集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13