作为治疗剂的异羟肟酸酯制造技术

本发明专利技术涉及作为治疗剂的异羟肟酸酯。本发明专利技术涉及某些异羟肟酸酯衍生物，其用于治疗丙型肝炎。这些化合物也是组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂，因此可用于治疗与组蛋白脱乙酰基酶活性有关的疾病。本发明专利技术还公开了药物组合物和制备这些化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于治疗丙型肝炎的某些异羟肟酸酯衍生物。这些化合物也是组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂，因此可用于治疗与组蛋白脱乙酰基酶活性有关的疾病。本专利技术还公开了药物组合物和制备这些化合物的方法。
技术介绍
丙型肝炎慢性丙型肝炎是一种对发病率和死亡率有重要影响的缓慢进行性疾病。而很多感染丙型肝炎的病人将具有亚临床或轻微疾病，这些感染HCV个体的至少80%发展为慢性传染病和肝炎。他们中的20-50%最终发展为肝硬化，而1-2%发展为肝癌(Hoofnagle，J. H.； 1997 ；Hepatology 26 :15S-20S)o据估计，全世界有1亿7千万HCV携带者，与HCV相关的末期肝疾病目前是肝移植的主要原因之一。单在美国，丙型肝炎每年导致8000-10000人死亡。目前，干扰素-a 2b/病毒唑联合治疗是唯一可行的治疗方法。在那些被治疗者中约40-45%的人出现了对IFN- α 2b/病毒唑联合治疗的持续病毒学应答。对于那些对干扰素-a 2b/病毒唑联合治疗失效的患者，目前没有替代办法来阻止肝疾病的发展。因此，需要治疗慢性HCV感染的替代疗法。本专利技术满足了这一需求。组蛋白脱乙酰基酶以组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)为作为药学研究的目标，对它们的关注集中在HDAC 在调节与细胞周期进展有关的基因中的作用、和HDAC在发展和增进癌症中的作用(在 Kramer 等人，2001. Trends Endocrinol. Metab. 12 :294-300 中有述评)。几项研究已经显示，用HDAC抑制剂治疗各种细胞系导致在G1晚期或在&/M转换时组蛋白的高度乙酰化作用和细胞周期停滞。据显示受HDAC抑制剂上调的、与细胞周期有关的基因包括p21、p27、 P53和细胞周期蛋白E。已经报道细胞周期蛋白A和细胞周期蛋白D被HDAC抑制剂下调。 在肿瘤细胞系中，几项研究已经显示利用HDAC抑制剂的治疗可以导致生长抑制、生长停滞、终末分化和/或凋亡。体内研究已经证明，用HDAC抑制剂治疗可导致肿瘤生长抑制和肿瘤转移减少。在异常HDAC活性和癌症之间最清楚的联系出现在急性早幼粒细胞性白血病中。在这种情况下，染色体的易位导致视黄酸受体RARa与早幼粒细胞性白血病(PML) 或早幼粒细胞性白血病锌指(PLZF)蛋白的融合。PML-RARa和PLZF-RARα都通过 SMRT-mSin3-HDAC络合物的异常募集来压制视黄酸调节的基因，从而促进白血病的进展 (Lin 等人，1998，Nature 391 :811-814 ；Grignani 等人，1998，Nature 391 :815-818)。疾病的PML-RARa形式可用视黄酸治疗，而PLZF-RARα形式对这种治疗有抗性。对于患有耐视黄酸形式疾病的病人，添加HDAC抑制剂丁酸钠到剂量方案中导致彻底的临床和细胞形成的缓解(Warrell 等人，1998，J. Natl. Cancer. Inst. 90 :1621-1625)。HDAC 也与亨延顿病 (Huntington' s disease)有关(Steffan 等人，Nature 413 :739_744，“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂阻止果蝇内聚谷氨酰胺-依赖性神经退化”(Histone deacetylase inhibitors arrest polyglutamine-dependent neurodegeneration in Drosophila))。总之，HDAC活性的增加有助于许多疾病的病理学和/或症候学。因此，抑制HADC 活性的分子可用作治疗剂来治疗这些疾病。
技术实现思路
在第一方面，本专利技术提供了式(I)化合物或其可药用盐权利要求1. 一种具有下式(I)的化合物或其可药用盐2.如权利要求1所述的化合物，其中X为-0-，R1和R3为氢。3.如权利要求1所述的化合物，其中X为-S(0)n-，R1和R3为氢。4.如权利要求2或3所述的化合物，其中Y为亚烷基。5.如权利要求2或3所述的化合物，其中Y为亚烷基，其任选地被环烷基、任选取代的苯基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、任选取代的苯基烷硫基、任选取代的苯基烷基磺酰基、羟基、或任选取代的苯氧基取代。6.如权利要求1所述的化合物，其中Ar1为亚苯基，X为-0-,1 1和R3为氢，-C0NH0R1和 X基团在亚苯基环的1-和4-位。7.如权利要求2-5中任一项所述的化合物，其中Ar1为杂亚芳基。8.如权利要求2-5中任一项所述的化合物，其中Ar1为亚苯基。9.如权利要求2-8中任一项所述的化合物，其中Ar2为芳基或芳烯基。10.如权利要求2-5、7和8中任一项所述的化合物，其中Ar2为杂芳基。11.如权利要求6所述的化合物，其中Ar2为杂芳基。12.如权利要求1所述的化合物，其中Ar2为任选地被一个或两个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自烷基、商、商代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、羟基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、氨基烷基、氨基烷氧基、商代烷氧基、商代烷氧基烷基、任选取代的苯基烷基、任选取代的苯氧基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷氧基、任选取代的杂芳氧基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂环烷氧基、任选取代的杂环烷基烷氧基、-亚烷基-S (O)nRa (其中η为0至2，Ra为羟基烷基或任选取代的苯基)、-亚烷基-NRe-亚烷基CONReRd (其中Re为羟基，Rd和Re独立地为氢或烷基)、 或羧基烷基氨基烷基。13.如权利要求10所述的化合物，其中Ar2为任选地被一个或两个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自烷基、商、商代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、羟基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、氨基烷基、氨基烷氧基、商代烷氧基、卤代烷氧基烷基、任选取代的苯基烷基、任选取代的苯氧基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷氧基、任选取代的杂芳氧基烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂环烷氧基、任选取代的杂环烷基烷氧基、-亚烷基-S(O)nRa(其中η为0至2，Ra为羟基烷基或任选取代的苯基)、-亚烷基-NRe-亚烷基CONReRd (其中Re为羟基，Rd和Re独立地为氢或烷基)、 或羧基烷基氨基烷基。14.如权利要求10所述的化合物，其中Ar2为苯并呋喃-2-基，并在苯并呋喃-2-基环的3-位被单取代，其中取代基为N，N-二甲基氨基甲基、N，N-二乙基氨基甲基、2-氟苯氧基甲基、3-氟苯氧基甲基、4-氟苯氧基-甲基、羟基-4-基氧甲基、2，4，6_三氟苯氧基-甲基、2-氧代吡啶-1-基甲基、2，2，2_三氟乙氧基-甲基、4-咪唑-1-基苯氧基-甲基、 4--三嗪-1-基-苯氧基甲基、2-苯基乙基、3-羟基丙氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、卩比咯烷-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、4-三氟甲基哌啶-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、3，3，3-三氟丙氧基甲基、4-氟苯硫基甲基、4-氟苯基亚磺酰基甲基、4-氟苯基磺酰基甲基、2-(3-三氟甲氧基苯基乙基)、N-甲基-N-苄基氨基甲基、N-甲基-N-2-苯基乙基氨基甲基、3-羟基丙硫基甲基、3-羟基丙基亚磺酰基-甲基、3-羟基丙基磺酰基甲基、N本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种具有下式（Ｉ）的化合物或其可药用盐：其中：Ｒ１为氢或烷基；Ｘ为－Ｏ－、－ＮＲ２－或－Ｓ（Ｏ）ｎ－，其中ｎ为０－２，Ｒ２为氢或烷基；Ｙ为亚烷基，其任选地被环烷基、任选取代的苯基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、任选取代的苯基烷硫基、任选取代的苯基烷基磺酰基、羟基、或任选取代的苯氧基取代；Ａｒ１为亚苯基或杂亚芳基，其中所述Ａｒ１任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自：烷基、卤、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、或卤代烷基；Ｒ３为氢、烷基、羟基烷基或任选取代的苯基；和Ａｒ２为芳基、芳烷基、芳烯基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：埃里克·J·弗纳，马丁·森齐克，奇特拉·鲍什考兰，约瑟夫·J·巴格杰，詹姆士·鲁宾逊，
申请(专利权)人：AXYS药物公司，
类型：发明
国别省市：US