一种去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种制备去甲氨噻肟酸乙酯的方法，所述方法为：在醇溶剂中用亚硝酸酯对乙酰乙酸乙酯进行肟化，然后经溴代、与硫脲环合制得去甲氨噻肟酸乙酯。本发明专利技术有益效果主要体现在：肟化及溴代中间体均无需分离纯化，直接用于下一步反应，从而简化了操作工序，路线先进、反应条件温和、简化了操作工序、避免单元操作、后处理简单、生产成本低、收率较高、“三废”产生量少，具有较大的实施价值和社会经济效益。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及。(二)
技术介绍
去曱氨P塞肟酸乙酯主要用于合成头孢类药物，是头孢噻肟、头孢曲松、 头孢他啶等药物的重要中间体。在本专利技术作出之前，现有技术中合成去曱氨噻肟酸乙酯主要有以下路线(一) 以乙酰乙酸乙酯为原料，主要有两条途径1) 先肟化、后卣代、再环合。具体为在二氯曱烷中，稀硫酸促进 下与亚硝酸钠进行肟化反应，所得2-羟肟基乙酰乙S吏乙酯再与亚硫酰氯或 者溴素进行卣化，反应毕减压除去过量的卣化剂和有机溶剂；最后与硫脲 环合，制得去曱氨p塞肟酸乙酯(JP782254; JP797368)。该工艺操作繁瑣、 分离纯化困难、产品色泽不佳、收率中等。2) 先卣代、后肟化、再环合。具体为在二氯曱烷中，用溴素或硫 酰氯进行卣代，得4-卣代乙酰乙酸乙酯，然后在稀石克酸中与亚硝酸钠反应 制得4-氯-2-羟肟基乙酰乙酸乙酯；最后与硫脲环合制得去曱氨p塞將酸乙酯 (JP797369; JP841041 ; JP967353)。先卣代，易发生2-位、4-位以及多卣代 的竟争反应，从而使环合产物杂质明显增多、外观颜色较深，收率偏低。(二) 以其它原料制备，主要有1)以乙酰羰基曱酸乙酯为起始原料，经卣化得卣代乙酰羰基曱酸乙 酯，然后与硫脲缩合成环，再经过羟胺肝化反应制得去曱氨p塞將酸乙面旨，收率只有30 %CFarmaco. ￡d 6W" 1982， 37(1), 685 700; J尸ra虹C7^肌， 1981， 3"(5), 853~856)。由于原料乙酰羰基曱酸乙酯不易获得，总收率偏 低，不利于工业化生产；2)以双乙烯酮为原料，经卣代、酯化制备4-卣代乙酰乙酸乙酯，再 用亚硝酸钠和酸肟化，最后与硫脲环合制备去曱氨p塞將酸乙酯(山东化工, 2007， 36(10), 4 6)。该工艺能耗较高、单元操作多、生产周期长、后处理 较麻烦。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的缺点，提供一种工艺合理、条件温和、 反应收率高、操作简便、生产周期短、后处理简便、生产成本低的去甲氨 噻肟酸乙酯的制备方法。本专利技术采用的技术方案是一种去曱氨噻肟酸乙酯的制备方法，所述方法包括如下顺序步骤 (1 )于-20 80。C下将C1 C6的亚硝酸酯滴入乙酰乙酸乙酯(I)的C1 C6 的醇溶液A中，进行肟化反应1 12小时，制得2-羟亚氨基乙酰乙酸乙酯 (II)的醇溶液；(2)于-20~50 。C下往步骤(1)所得反应液中滴加溴素 的C1 C6的醇溶液B,进行溴代反应1~10小时，制得4-溴代-2-羟亚氨 基乙酰乙酸乙酯(III)的醇溶液；(3)将步骤(2)所得反应液于-5 40。C 下滴入硫脲的水溶液中，调节pH为4.0~5.0、进行环合反应2~12小时后， 调节pH为7.0±0.2，过滤取滤渣，得到淡黄色的去曱氨p塞將酸乙酯(IV); 所述乙酰乙酸乙酯、亚硝酸酯、溴素、硫脲物质的量之比为1.0: 0.8 4.0: 0.5 2.0: 0.5~4.0。本专利技术涉及反应式如下<formula>formula see original document page 6</formula>所述C1 C6的亚硝酸酯优选为亚硝酸正丙酯。所述C1 C6的醇优选为乙醇。所述的步骤(1 )中的醇溶液A的质量为乙酰乙酸乙酯质量的0.2 10 倍，所述的步骤(2)中的醇溶液B的质量为乙酰乙酸乙酯质量的0.2 10倍。所述硫脲的水溶液的质量浓度为5 30%。所述乙酰乙酸乙酯、亚硝酸酯、溴素、硫脲物质的量之比优选为1.0: 1.5~2.0: Ll 1.3: 1.5~2.0。所述步骤(3)中，以10%的无机碱溶液调节反应体系pH值，所述 无机碱为下列之一或其中两种以上的混合物碳酸钠、碳酸氬钠、碳酸钾、 >暖酸氢钾、氢氧化钠、氩氧化钾。所述无机i威优选为碳酸氢钠。优选的，所述步骤(l)中肟化反应在-2 5。C下进行，反应时间6~8 小时；所述步骤(2)中溴代反应在5 10。C下进行，反应时间6 8小时； 所述步骤(3 )中环合反应在25 30 。C下进行，反应时间7 9小时。优选的，所述方法按如下顺序步骤进行(1)于0。C下将亚硝酸正丙 酯滴入乙酰乙酸乙酯的乙醇溶液中，进行肟化反应7小时；(2)于8。C下 往步骤(1)所得反应液中滴加溴素的乙醇溶液，进行溴代反应6小时；(3 )将步骤(3 )所得反应液于28。C下滴入20。/o碌u脲水溶液中，同时滴 力口 10°/0的石灰酸氢钠溶液调节反应体系pH为4.0 5.0,进4亍环合反应时间 为8小时后，用10%碳酸氢钠溶液调节反应体系pH为7.0±0.2,过滤取 滤渣，得所述去曱氨p塞肟酸乙酯；所述乙酰乙酸乙酯、亚硝酸正丙酯、溴 素、硫脲的物质的量之比为l众1.5: 1.3: 2.0,所述的步骤(l)中的乙 醇溶液A的质量为乙酰乙酸乙酯质量的3 6倍，所述的步骤(2)中的乙 醇溶液B的质量为乙酰乙酸乙酯质量的3 6倍。 本专利技术与现有技术相比，其创新点在于a) 采用亚硝酸酯替代亚硝酸钠作將化剂，在醇溶液中与乙酰乙酸乙 酯进行肟化反应，所得中间体无需分离提纯，可直接用于溴代反应。b) 先肟化后溴代，避免了竟争性溴代反应的发生，而且所得溴代中 间体无需分离提纯，可直接用于环合反应，简化了操作工序。c) 该方法从源头上避免使用二氯甲烷、三氯曱烷、硫酰氯、醋酸钠、 亚硝酸钠、氨水等试剂，大大降低了"三废，，产生量。本专利技术有益效果主要体现在肟化及溴代中间体均无需分离纯化，直接用于下一步反应，从而筒化了操作工序，路线先进、反应条件温和、简化了操作工序、避免单元操作、后处理简单、生产成本低、收率较高、"三废"产生量少，具有较大的实施价值和社会经济效益。 具体实施例方式下面结合具体实施例对本专利技术进行进一步描述,但本专利技术的保护范围 并不仅限于此实施例1:投料物质的量之比为乙酰乙酸乙酯亚硝酸正丙酯溴素硫脲=1.0 : 1.5:1.3:2.0。无积J成为,友酸氢钠；醇类溶剂为乙醇，总用量为乙酰乙酸 乙酯投入质量的6倍。(1)在3L三口烧瓶中，加入乙酰乙酸乙酯(208.0 g, 1.6mol)、乙 醇(624.0g)， 0°C U)下緩慢滴加亚硝酸正丙酯(213.6 g, 2.4mol)， 肟化反应时间为8小时(T!),所得反应液直接用于溴代反应。(2 )在8 °C下(t2),滴加溴素(332.8 g， 2.08 mol)和乙醇(624.0 g ) 的混合液，溴代反应时间为6小时(T2)，所得反应液直接用于环合反应。(3 )在3 L四口烧瓶中，加入硫脲(243.2 g， 3.2 mol)的水溶液(浓 度20% ),控温28 °C (t3 )，同时滴加上述反应液和10%碳酸氪钠水溶液， 调节体系pH值为4.0~5.0，环合反应为9小时(T3)，继续用10%石灰酸氲 钠水溶液调体系pH值为7.0±0.2。过滤、真空干燥，得淡黄色固体，收 率为77.4%,熔点为185.5 186.0°C, HPLC纯度为99.37 °/o。实施例2 :投料物质的量比为乙酰乙酸乙酯亚硝酸正丙酯溴素硫脲=1.0: 2.0:1.1:1.5。无枳"喊为^ 友酸钠；醇类溶剂为正丙醇，总用量为乙酰乙酸 乙酯投入质量的6倍(步骤(1 )和步骤(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法，所述方法包括如下顺序步骤：（１）于－２０～８０℃下将Ｃ１～Ｃ６的亚硝酸酯滴入乙酰乙酸乙酯的Ｃ１～Ｃ６的醇溶液Ａ中，进行肟化反应１～１２小时；（２）于－２０～５０℃下往步骤（１）所得反应液中滴加溴素的Ｃ１～Ｃ６的醇溶液Ｂ，进行溴代反应１～１０小时；（３）将步骤（２）所得反应液于－５～４０℃下滴入硫脲的水溶液中，调节ｐＨ为４．０～５．０，进行环合反应２～１２小时后，调节ｐＨ为７．０±０．２，过滤取滤渣，得到所述去甲氨噻肟酸乙酯；所述乙酰乙酸乙酯、亚硝酸酯、溴素、硫脲物质的量之比为１．０∶０．８～４．０∶０．５～２．０∶０．５～４．０。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：钟为慧，刘永亮，苏为科，顾士崇，刘会军，
申请(专利权)人：浙江工业大学，浙江华方药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]