本发明专利技术公开了一种依西美坦中间体17-肟基-6-亚甲基雄甾-1,4-二烯-3-酮及其制备方法和应用。现有的方法大多总产率较低，不适合工业化生产。本发明专利技术提供了一种具有新结构式的依西美坦中间体17-肟基-6-亚甲基雄甾-1,4-二烯-3-酮，其制备方法如下：首先，将盐酸二甲胺和多聚甲醛在异戊醇中回流带水，再加入17-肟基-雄二烯酮进行Mannich反应制得17-肟基-6-亚甲基雄甾-1,4-二烯-3-酮，利用其水解即可制备依西美坦，方法简洁，极具工业化价值。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种依西美坦中间体巧化合物17-巧基-6-亚甲基雄酱-1，4-二 帰-3-丽及其制备方法和应用。
技术介绍
依西美坦（exemestane)，化学名为6-亚甲基-雄酱-1, 4-二帰-3, 17-二丽，是第 二代芳香酶抑制剂，临床应用于治疗转移性乳腺癌及用作早期乳腺癌的辅助疗法，疗效确 切，耐受性好，副作用相对较少。其合成方法主要有两种：[000引 UW雄酱-4-帰-3, 17-二丽（4)为原料，先与二甲胺盐酸盐和多聚甲醒发生 Mannich反应制得6-亚甲基化合物巧），再经孤Q或四氯苯酿等氧化剂氧化脱氨制得依西 美坦（3)。其合成路线如下： 该方法第一步收率较低，第二步氧化剂用量较大、体系较复杂，总产率较低，不适 合工业化生产。 2、W脱氨睾丸素化）为原料，先与二甲胺盐酸盐和多聚甲醒发生Mannich反应制 得6-亚甲基脱氨睾丸素（7)，再经化nes试剂氧化制得依西美坦（3)。其合成路线如下： 该方法原料脱氨睾丸素化）比较昂贵，且化nes试剂价格贵、污染大，总产率较低， 不适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种具有新结 构式的依西美坦中间体17-巧基-6-亚甲基雄酱-1，4-二帰-3-丽，利用其水解即可制备 依西美坦，方法简洁，极具工业化价值。 本专利技术提供的具有新结构式的化合物为17-巧基-6-亚甲基雄酱-1,4-二 帰-3-丽（简称6-亚甲基雄二帰丽巧），其结构式如下： 上述6-亚甲基雄二帰丽巧的制备方法，其步骤如下： 首先，将盐酸二甲胺和多聚甲醒在异戊醇中回流带水，再加入雄二帰丽巧（2)进 行Mannich反应制得到6-亚甲基雄二帰丽巧（1)，合成路线如下： 上述Mannich反应中，盐酸二甲胺的摩尔量优选为雄二帰丽巧摩尔量的2~5倍； 多聚甲醒换算为甲醒的摩尔量是雄二帰丽巧摩尔量的5~10倍，多聚甲醒出0 (細2〇)。扎其 中n为聚合度，n= 10~100] ;Mannich反应温度优选130~150°C。原料雄二帰丽巧可按 文献方法方便的制备值E1159941)。产物6-亚甲基雄二帰丽巧的巧基处为顺反异构体。 本专利技术还提供了应用6-亚甲基雄二帰丽巧制备依西美坦的方法，其步骤如下： 将6-亚甲基雄二帰丽巧（1)、酸催化剂、水和均相溶剂混合，进行水解反应，得到 依西美坦（3)，反应路线如下： 上述水解反应所用的酸催化剂优选为硫酸、对甲苯礙酸、H氣己酸、氨基礙酸等， 并无特别限制，其用量优选为6-亚甲基雄二帰丽巧质量的5~10% ;所述的均相溶剂优选 为四氨巧喃或丙丽，其加入量优选为6-亚甲基雄二帰丽巧质量的5~10倍；水的用量优选 为6-亚甲基雄二帰丽巧质量的1~3倍；水解反应温度为10~35°C。 如上所述，本专利技术提供了新化合物17-巧基-6-亚甲基雄酱-1，4-二帰-3-丽及 其制备方法，并W其为原料经一步水解即可制备得到依西美坦，工艺路线简捷，原料易得， 成本低，极具工业价值。 下面结合【具体实施方式】对本专利技术作进一步说明。【附图说明】 图1为本专利技术实施例1制得的6-亚甲基雄二帰丽巧的Ihnmr谱图（产物巧基处 为顺反异构体，比例约为1:0.6)。 图2为本专利技术实施例1制得的6-亚甲基雄二帰丽巧的"CNMR谱图。【具体实施方式】 实施例中使用的分析仪器与设备；气质联用，MS5973N-GC6890N(美国安捷伦公 司）；核磁共振仪，AVANCEDMXIII400MOlS内标，化址er公司）；高效液相色谱仪： AgilentTechnologies1200Series。[002引实施例I;雄二帰丽巧似的制备氮气保护下，在500毫升的四口瓶中依次加入28. 4克1，4-雄帰二丽（0. 1摩尔）、 9. 75克盐酸居胺化15摩尔）、13. 2克己酸钢化16摩尔）和200毫升50% (体积比）己 醇水溶液。加热回流带水，高效液相色谱跟踪检测反应，约6小时反应结束。降温，减压蒸 干溶剂，残留物加入200毫升二氯甲焼和100毫升水，揽拌半小时，分层，下层二氯甲焼层 蒸干溶剂后，用120毫升丙丽结晶，过滤、烘干后得到白色粉末状固体25. 5g，液相色谱含量 99. 0%，收率为 84.4%。 产物结构验证： 1hNMR( 5，ppm，400MHz,CDCls) :8. 602(s,IH'NOH) ;7. 056化J= 10.OHz, 1H,CH =CH) ；6. 247(d,J= 10.OHz,IH,CH=CH) ；6. 092 (s,IH,CH=C) ；2. 372-2. 551(m,4H)； 2. 008-2. 039(m,IH) ;I. 935-1. 995(m,IH) ;I. 815-1. 880(m,2H) ;I. 704-1. 769(m,2H); I. 413-1. 475(m,2H) ;I. 256 (s, 3H, (?) ;I. 073-1. 204(m,3H) ;0. 990 (s, 3H,邸3)。'"CNMR( 5,ppm,lOOMHz,CDCI3):186. 26, 170. 26, 168. 48, 155. 42, 127.66, 124. 07 ，52. 79, 52. 36, 43. 97, 43. 48, ：M. 93, 33. 63, 32. 95, 32. 64, 24. 93, 23. 30, 22. 37, 18. 72, 17. 16。 实施例2 ;6-亚甲基雄二帰丽巧（I)的制备 在氮气保护下，依次将3. 0克多聚甲醒化10mol)、4.I克二甲胺盐酸盐化05mol) 和150毫升异戊醇加入到250毫升的四口反应瓶中，加热回流带水2小时。然后加入2. 99 克雄二帰丽巧化Olmol)，于14(TC保温揽拌反应，高效液相色谱跟踪检测反应约15小时反 应结束，冷却至室温，加入100毫升水水洗，分层，上层用无水硫酸镇干燥后减压回收溶剂， 硅胶柱层析（洗脱剂；己酸己醋：石油離=6:4)得白色固体1.0克，液相含量97. 1%，收 率 31. 2%，烙点 247 ~248°C。 产物结构验证（产物为巧的顺反异构体，比例约1:0.6,解析主要产物）：1hNMR(S，卵m, 400MHz,CDCI3) :9. 365(s, 1H, =NO田；7. 104(d,J= 10. 4Hz, 1H,CH =CH) ;6. 246(d，J= 10. 4Hz，lH，CH=CH) ;6. 181(s，lH，CH=C) ;5. 045,4. 982(s，2H，C =CH2) ；2. 585-2. 498 (m, 2H) ； 2. 049-1. 9 54 (m, 2H) ； 1.当前第1页1 2 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种依西美坦中间体肟化合物，其化学名称为17‑肟基‑6‑亚甲基雄甾‑1,4‑二烯‑3‑酮，结构式如下：
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：吴国锋，曹瑞伟，沈润溥，陈钢，俞永浩，杨建锋，宋小华，盛国栋，
申请(专利权)人：浙江医药股份有限公司新昌制药厂，绍兴文理学院，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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