作为高选择性环加氧酶-2抑制剂的联吡啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及作为高选择性环加氧酶－２抑制剂的结构式（１）新型联吡啶衍生物及它的可药用盐和旋光异构体及其制备方法，其中，Ｒ如说明书所定义。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及作为高选择性环加氧酶-2-抑制剂的联吡啶衍生物及其制备方法。
技术介绍
大多数非甾族化合物类消炎药通过抑制环加氧酶或前列腺素G/H合酶的酶活性来产生诸如消炎、止痛和退热的效果。而且，它们可以抑制激素引起的子宫收缩和几类癌症中的细胞增生。最初，只知道在母牛体内发现的作为组成酶的环加氧酶-1。但是现在已经确认环加氧酶-2明显有别于环加氧酶-1，并且它可容易地被促细胞分裂剂、内毒素、激素、生长因子、细胞因子等物质激发。前列腺素具有各种病理学和生理学功能。准确地说，作为组成酶的环加氧酶-1参与了基本的内源性前列腺素的分泌，并且在诸如胃的内环境平衡和肾血液循环等生理功能方面起重要的作用。另一方面，环加氧酶-2由发炎因子、激素、生长因子、细胞因子等诱导，并且因此在前列腺素的病理学作用方面起重要的作用。因此，与诸如传统的非甾族化合物药剂等消炎药相比，由于环加氧酶-2的选择性抑制剂的作用机理不同，所以预计该抑制剂应该没有副作用，且具有消炎、止痛和退热的效果。而且，估计它还能抑制激素引起的子宫收缩和几类癌症中的细胞增生。特别地，它的诸如肠胃毒性、肾脏毒性之类的副作用可能较小。同时也认为它可防止收缩性前列腺素类化合物的合成，并且因此抑制前列腺素类化合物引起的平滑肌收缩。因此，它可有效地用于治疗早产、痛经、哮喘和与嗜酸性白细胞相关的一些疾病。此外，许多文献披露，它可广泛用于治疗骨质疏松症、青光眼和抑郁症，特别是还披露了环加氧酶-2的选择性抑制剂的有用性(参考文献John Vane，“走近更好的阿司匹林(Towards a better aspirin)”，自然(Nature)，Vol.367，p215-216，1994；BrunoBattistini，Regina Botting和Y.S.Bakhle，“COX-1和COX-2走近选择性更高的非甾族化合物消炎药(COX-1 and COX-2Toward theDevelopment of More Selective NSAIDs)”，药物新闻与观察(Drug Newsand Perspectives)，Vol.7，p501-512，1994；David B.Reitz和Karen Seibert，“选择性的环加氧酶抑制剂(Selective Cyclooxygenase Inhibitors)”，医药化学年度报告(Annual Reports in Medicinal Chemistry)，James A.Bristol编，Vol.30，p179-188，1995)。有报道称，环加氧酶-2的选择性抑制剂具有多种结构形式。在这些形式中，研究最多的是二芳基杂环结构，即一种三环体系，并且已采用它来构成许多备选物质。在这种结构中，关键是一个苯基上存在氨磺酰基或甲基磺酰基。最初的具有该结构的物质被确定为Dup697(生物有机和医药化学快报(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)，Vol.5，No.18，p2123，1995)。此外，有文献披露了作为衍生物的具有吡唑结构的SC-58635(医药化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)，Vol 40，p1347，1997)和具有呋喃酮结构的MK-966(WO 95/00501)等。
技术实现思路
基于上述技术背景，本专利技术的专利技术人进行了试验，试图开发出作为高选择性的环加氧酶-2抑制剂的新化合物。结果发现式1的联吡啶衍生物满足上述目的，该联吡啶衍生物具有甲磺酰基吡啶基团作为常规化学品的特定结构。因此，本专利技术的一个目的是提供式1联吡啶衍生物。本专利技术的另一个目的是提供式1化合物的制备方法。以下更为详细地描述本专利技术。本专利技术涉及以下式1联吡啶衍生物。<式1> 其中，R为氢；C1-C6烷基，其未被取代或具有卤素或羟基作为取代基；C3-C7环烷基；C1-C5链烯基，其未被取代或具有C1-C3烷基作为取代基；C1-C3烷氧基-C1-C5烷基；芳基-C1-C5烷基；苯基，其未被取代或具有卤素、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基作为取代基；或包含杂原子的杂芳基，所述杂原子选自氮、硫或氧，并且，所述杂芳基未被取代或具有卤素、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基作为取代基。本专利技术的化合物也可以以其可药用盐形式和旋光异构体存在，其中，可药用盐是指包括有机盐和无机盐在内的在药学上可接受的无毒盐。所述无机盐包括铝、铵、钙、铜、铁、锂、镁、锰、钾、钠、锌等的盐，更优选铵、钙、镁、钾和钠的盐。所述有机盐包括伯胺、仲胺或叔胺、天然取代的胺、环胺以及通过阳离子交换树脂制备的改性盐等。优选地，所述有机盐可选自精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、N-甲基葡糖胺、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、羟胺、N-(2-羟基乙基)哌啶、N-(2-羟基乙基)吡咯烷、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨基丁三醇等。此外，当本专利技术的化合物为碱性时，其可为包括有机酸和无机酸在内的可药用无毒酸的盐形式。优选地，所述酸选自乙酸、己酸、天冬氨酸、1，5-萘二磺酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、1，2-乙二磺酸、乙磺酸、乙二胺四乙酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、氢碘酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、半乳糖二酸、2-萘二磺酸、硝酸、草酸、parnoic酸、泛酸、磷酸、新戊酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、十一烷酸、10-十一碳烯酸等，更优选地，所述酸选自琥珀酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、甲磺酸、磷酸、硫酸、酒石酸等。对于本专利技术的优选实施方案，以下将更清楚地描述式1化合物3-异丙氧基-6′-甲基磺酰基-2，3′-联吡啶；3-环戊氧基-6′-甲基磺酰基-2，3′-联吡啶； 3-环己氧基-6′-甲基磺酰基-2，3′-联吡啶；6′-甲基磺酰基-3-(3-甲基-2-丁烯氧基)-2，3′-联吡啶；(R)-3-(6′-甲基磺酰基-2，3′-联吡啶-3-基-氧基)-2-甲基-1-丙醇；和(S)-3-(6′-甲基磺酰基-2，3′-联吡啶-3-基-氧基)-2-甲基-1-丙醇。本专利技术的式1化合物可通过采用式2化合物作为催化剂与式3化合物在溶剂存在下进行反应而制得。<式1> <式2> <式3> 其中，R如前所述。在通过使式2化合物与式3化合物反应而制备式1化合物时，所用的催化剂为乙酸钯、四(三苯膦)钯、双(三苯膦)钯氯化物等，最优选四(三苯膦)钯。此外，可采用N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺(DMF)等作为溶剂，其中，最优选采用二甲基甲酰胺。优选该反应在回流条件下进行。式2化合物和式3化合物可如以下反应式1所示制备 <反应式1> 其中，R如前定义，X为离去基团，X优选卤素基团，如Br、I或Cl。如反应式1所示，式本文档来自技高网...

【技术保护点】
式１联吡啶衍生物及它的可药用盐和旋光异构体，所述式１是：　　　　式１　　＊＊＊，　　　　其中，Ｒ为氢；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，其未被取代或具有卤素或羟基作为取代基；Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］链烯基，其未被取代或具有Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基作为取代基；Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基；芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基；苯基，其未被取代或具有卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基作为取代基；或包含杂原子的杂芳基，所述杂原子选自氮、硫或氧，并且，所述杂芳基未被取代或具有卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基作为取代基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：赵日焕，林智雄，卢智英，金钟勋，朴相旭，柳炯喆，金济鹤，金钟镐，王昭英，金达铉，
申请(专利权)人：CJ株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]