作为环加氧酶-2抑制剂的5-芳基-1H-1,2,4-三唑化合物及含有它们的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及下式（Ｉ）的５－芳基－１Ｈ－１，２，４－三唑化合物，其中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及Ｒ４如说明书中定义。这些化合物为有效及选择性ＣＯＸ－２抑制剂。本发明专利技术还涉及含有这些化合物的药物组合物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,2,4－三唑化合物及含有它们的药物组合物的制作方法
本专利技术是关于5-芳基-1H-1，2，4-三唑化合物，其制备方法，及含有它们的药物组合物。非类固醇抗发炎药物(NSAIDs)是由抑制调节花生四烯酸转化为前列腺素的前列腺素H合成酶(PGHS)而产生大部份作用。此过程的第一步骤为花生四烯酸氧化环化为PGE2，然后其在第二个不同结合位置由过氧化物还原成PGH2。PGHS一般称为环加氧酶或COX，以二种异构形式存在，各具有不同生理角色(Hla，T et al，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.1992，89，7384；Holtzman，H.J.et al，J.Biol.Chem.1992，267，21438；Herschman，H.R.，Cancer Metastasis Rev.1994，13，241)。一种异构形式COX-1在各种组织中组成性产生，显示在维持正常生理功能包括肾血流及胃细胞保护中比较重要。第二种异构形式COX-2是由各种发炎刺激引发，显示主要负责前列腺素的高水平产生，造成发炎(Masferrer，J.L.et al，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.1994，91，3228；Vane，J.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.1994，91，2046)。WO95/15318，WO95/15316，US5434178，US5466823，US5504215，US5508426及US55 10496述及1，5-二芳基-吡唑在活体外及活体内具有活性。一些1，5-二苯基-1H-1，2，4-三唑，如化合物(a)，具有温和COX-2抑制活性及抗发炎效力，但并不优于已知的抗发炎剂，其被述于Monatshefte fur Chemie 119，349-353(1998)。 3-氰基-1，5-二苯基-1H-1，2，4-三唑，如化合物(b)，报告于Chem.Pharm.Bull.45(6)，987-995(1997)，为环加氧酶-1及环加氧酶-2的微弱的非选择性抑制剂。 已发现一些5-芳基-1H-1，2，4-三唑化合物令人惊奇地为环加氧酶-2的特别具选择性的强抑制剂。本专利技术的一目的为提供5-芳基-1H-1，2，4-三唑化合物，具有有效的选择性COX-2抑制活性。本专利技术的5-芳基-1H-1，2，4-三唑化合物是以下通式(I)表示 其中R1为氢；(C1-C6)烷基；卤代(C1-C6)烷基；或任选经一或几个选自下列的取代基取代的苯基(C1-C4)烷基，卤素，卤代(C1-C4)烷基，羟基，(C1-C4)烷氧基，氨基，一-或二-(C1-C4)烷基氨基，(C1-C4)烷基羰基氨基，(C1-C4)烷基硫羰基氨基，(C1-C4)烷氧基羰基氨基，(C1-C4)烷氧基硫羰基氨基，(C1-C4)烷基磺酰基，(C1-C4)烷基磺酰基氨基，亚甲基二氧基，硝基，及氰基；R2为(C1-C6)烷基；(C3-C8)环烷基；苯基或苯基(C1-C4)烷基，其中苯基选择性经一或几个选自下列的取代基取代(C1-C4)烷基，卤素，卤代(C1-C4)烷基，羟基，(C1-C4)烷氧基，氨基，一-或二-(C1-C4)烷基氨基，(C1-C4)烷基羰基氨基，(C1-C4)烷基硫羰基氨基，(C1-C4)烷氧基羰基氨基，(C1-C4)烷氧基硫羰基氨基，(C1-C4)烷基磺酰基，(C1-C4)烷基磺酰基氨基，亚甲基二氧基，硝基，及氰基；或杂芳基；R3为氢；卤素；羟基；(C1-C6)烷氧基；氨基；一-或二-(C1-C6)烷基氨基；(C1-C6)烷基羰基氨基；(C1-C6)烷基硫羰基氨基；(C1-C6)羰基氨基；(C1-C6)烷氧基硫羰基氨基；硝基；或氰基；R4为(C1-C6)烷基；氨基；一-或二-(C1-C6)烷基氨基；(C1-C6)烷基羰基氨基；(C1-C6)烷基硫羰基氨基；(C1-C6)烷氧羰基氨基；或(C1-C6)烷氧基硫羰基氨基；及其医药可接受盐。术语“(C1-C4)烷基”或“(C1-C6)烷基”意为具有1至4个(或6个)碳原子的直链或分支烃链，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，或己基。术语“(C1-C4)烷氧基”或“(C1-C6)烷氧基”意为OR基，其中R为(C1-C4)烷基或(C1-C6)烷基，如上述定义。术语“卤代(C1-C4)-或(C1-C6)烷基”意为其中1至7个氢原子经1至7个卤素原子取代的(C1-C4)或(C1-C6)烷基，例如三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，氯甲基，或溴甲基，或氨基。术语“卤素”意为氯，溴，碘，或氟原子。术语“(C3-C8)环烷基”意为具有3至8个碳原子的饱和单环烃基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，或环辛基。术语“杂芳基”意为5或6元单环或者9或10元双环芳族杂环，其中含有一或二个选自N，S及O的杂原子，例如吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，吡唑基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，吲哚基，或吲唑基。式(1)的较佳化合物为其中R1为氢，(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，或苯基；R2为(C3-C8)环烷基；选择性经一或几个选自下列的取代基取代的苯基卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，羟基，硝基，二(C1-C4)烷基氨基，(C1-C4)烷基磺酰基氨基，(C1-C4)烷基磺酰基，及亚甲基二氧基；其中苯基经一或几个选自下列的取代基取代的苯基(C1-C4)烷基羟基，(C1-C4)烷基，及(C1-C4)烷氧基；或者含有一或二个氮，硫，及/或氧原子的5或6元单环芳族杂环；R3为氢或卤素；R4为(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷基羰基氨基，或氨基。特别优选其中R1为(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基(如三氟甲基)的式(I)化合物。也特别优选其中R2为选择性经一或几个选自下列的取代基取代的苯基的式(I)化合物卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，羟基，硝基，二(C1-C4)烷基氨基，(C1-C4)烷基磺酰基氨基，(C1-C4)烷基磺酰基，及亚甲基二氧基。进一步优选其中R3为氢的式(I)化合物及R4为(C1-C6)烷基或氨基的式(I)化合物。下列化合物特别具有价值1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-1H-1，2，4-三唑1-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑1-(4-溴-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑1-(4-甲基磺酰基氨基-苯基)-5-(4-甲基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑1-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-氨基磺酰基-苯基)-3-三氟甲基-1H-1，2，4-三唑。式(I)化合物的医药可接受盐为无毒性盐，包括(i)含有酸性基团的式(I)化合物的盐，例如碱金属盐或碱土金属盐，如钠盐，钾盐，镁盐，及钙盐，及与医药可接受的季铵离子或有机胺(如三乙胺，乙醇胺，或三(2-羟基乙基)胺，等)的盐，及(ii)含有碱性基团的式(I)化合物的盐，例如与无机酸(如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等)或与有机羧酸(如醋酸，丙酸，羟乙酸，丙酮酸，本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式（１）的化合物 ＊＊＊ （１） 其中： Ｒ↑［１］为氢；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；或任选地经一或几个选自下列的取代基取代的苯基：（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，卤素，卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，羟基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基，氨基，一－或二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基氨基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基羰基氨基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基硫羰基氨基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基羰基氨基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基硫羰基氨基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基磺酰基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基磺酰基氨基，亚甲基二氧基，硝基，及氰基； Ｒ↑［２］为（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基；苯基或苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，其中苯基任选地经一或几个选自下列的取代基取代：（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，卤素，卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，羟基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基，氨基，一－或二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基氨基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基羰基氨基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基硫羰基氨基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基羰基氨基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基硫羰基氨基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基磺酰基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基磺酰基氨基，亚甲基二氧基，硝基，及氰基；或杂芳基； Ｒ↑［３］为氢；卤素；羟基；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基；氨基；一－或二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基羰基氨基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基硫羰基氨基；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）羰基氨基；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基硫羰基氨基；硝基；或氰基； Ｒ↑［４］为（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；氨基；一－或二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基羰基氨基；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基硫羰基氨基；（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基羰基氨基；或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基硫羰基氨基； 或其医药可接受盐。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JC帕斯卡尔，D卡尼阿托，
申请(专利权)人：塞拉麦克思实验室公司，
类型：发明
国别省市：MC[摩纳哥]