联合化学疗法制造技术

乙酰地那林与紫杉醇和／或卡铂联合用药对于治疗癌症有协同作用。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及联合应用已知的肿瘤消解剂治疗肿瘤的方法。与应用单个试剂相比，将这些试剂联合应用能够获得意想不到的更好效果。
技术介绍
近年来，癌症化疗进展显著。应用天然产品化合物或合成试剂化合物可以有效地治疗许多肿瘤。癌症化疗通常需要把多种试剂组合使用，这些试剂的组合通常作为获得更好治疗效果并降低毒性作用(单独应用单个试剂时常常会发生毒性作用)的一种方式。我们已经发现一种显示明显协同作用的已知肿瘤消解剂的独特组合。该组合应用乙酰地那林与紫杉醇和/或卡铂相结合。该组合能够特别有效地治疗实体瘤患者、尤其是非小细胞肺癌患者和其它晚期实体瘤。乙酰地那林的化学名称为4-乙酰氨基-N-(2′-氨苯基)-苯甲酰胺。也被称为CI-994。其记载于US 5,137,918中，该文教导了如何制备乙酰地那林、如何将其配制成剂型和如何将其用于治疗癌症例如结肠癌和腺癌，因此将该文献引入作为参考。在US 5,795,909中也记载了把乙酰地那林用作治疗癌症的可能轭合物。紫杉醇属于有丝分裂抑制剂天然产品。其为抗微管试剂，促进微管蛋白二聚物装配成微管，并通过预防解聚稳定微管。这种稳定导致微管网的正常动态再组织受到了抑制，而微管网是重要的核分裂间期和有丝分裂细胞功能所必须的。另外，紫杉醇在整个细胞周期引起微管的异常排列或集束，并在有丝分裂期间引起微管多星体(multipleasters)。紫杉醇主要用于治疗卵巢癌和乳腺癌，尽管其也可用于治疗其它癌症。紫杉醇的应用通常出现非所希望的副作用，包括过敏反应、低血压、心动过缓、高血压、恶心和呕吐，和注射部位反应。紫杉醇可以从市售得到，其商品名为Taxol(Bristol-Myers Squibb)。卡铂是环原子中含有铂的双环化合物。该化合物在临床上通常用作癌症化疗试剂，特别是用于治疗卵巢癌和非小细胞肺癌(NSCLC)。卡铂通常与其它抗肿瘤试剂联合应用，联合应用卡铂和紫杉醇已经被广泛用于治疗患有晚期NSCLC、卵巢癌和其它严重癌症的患者(参见Calvert等.，J.Clin.Oncol.，1989；71748-1756)。卡铂的商品名为Paraplatin(Bristol-Myers Squibb)。该产品为置于小管中的白色结晶性粉末，其在小管中的含量为50、150或450mg，该粉末可以用无菌注射用水、5％葡萄糖的水溶液或0.9％的注射用氯化钠再配制。本专利技术的目的是提供治疗癌症特别是晚期实体瘤的方法，该方法应用含有乙酰地那林和紫杉醇或顺铂的组合，或含有乙酰地那林、紫杉醇和顺铂的组合。本专利技术的另一目的是提供一种组合物，该组合物含有协同量的乙酰地那林和紫杉醇、乙酰地那林和卡铂、或者乙酰地那林和紫杉醇以及卡铂。专利技术概述本专利技术涉及抗肿瘤试剂的协同组合和包括给药所述组合的治疗肿瘤的方法。本专利技术尤其提供一种组合物，该组合物含有第一种成分乙酰地那林和第二种成分紫杉醇或卡铂。本专利技术还提供含有所有这三种试剂的组合物。本专利技术的组合物基本上由上述活性成分或其合适盐以及常规辅料、稀释剂和载体组成。在本专利技术的另一个方案中，我们提供治疗癌症的方法，包括对需要治疗的动物给药有效量的组合，所述组合为乙酰地那林和紫杉醇或卡铂的组合、或乙酰地那林、紫杉醇和卡铂的组合。优选的方法包括治疗实体瘤。更优选的方法应用抗肿瘤量的乙酰地那林和有效量的紫杉醇治疗易感癌症，其中所述易感癌症包括NSCLC、乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、骨髓瘤、前列腺癌和胰腺癌。更优选的方法包括应用抗肿瘤量的乙酰地那林和有效量的卡铂治疗易感癌症。更优选的方法包括应用抗肿瘤量的乙酰地那林加有效量的紫杉醇加有效量的卡铂治疗易感癌症。本专利技术的另一个方案为一种试剂盒，其在一个隔室中含有一个剂量的乙酰地那林，在另一个隔室中含有一个剂量的紫杉醇。本专利技术另一个方案为一种试剂盒，其在一个隔室中含有一个剂量的乙酰地那林，在另一个隔室中含有一个剂量的卡铂。本专利技术的另一个方案为一种试剂盒，其在一个隔室中含有一个剂量的乙酰地那林，在另一个隔室中含有一个剂量的紫杉醇，在第三个隔室中含有一个剂量的卡铂。附图的描述附图说明图1显示小鼠结肠癌细胞中CI-994和紫杉醇的协同作用。图2显示CI-994、紫杉醇和卡铂各自单独应用以及将这三种药物联合应用治疗的抗肿瘤活性。专利技术详述本专利技术方法应用的化合物以临床通常应用的剂量给药。这样的剂量通过通常方式例如体表面积计算。例如，乙酰地那林的给药剂量为约1.0mg/m2-50mg/m2、优选约2.0mg/m2-约10.0mg/m2。理想的情况是，乙酰地那林的给药剂量能够产生约5-100μg/mL的血浆浓度。通常乙酰地那林口服给药，例如以胶囊形式给药，每胶囊中的活性成分含量为2.5、5和25mg。乙酰地那林可以在整个治疗期(通常为15-30天)以大约相同的剂量每天给药。可以实施多重治疗期，这要取决于主治医师、具体患者和所治疗疾病。紫杉醇为细胞毒抗癌药物，在应用该试剂时应该小心。紫杉醇通常以小管形式提供，在静脉输注给药前稀释。通常的稀释剂包括0.9％的氯化钠、5％葡萄糖。输注液的最终浓度通常约0.3-约1.2mg/mL。有数种浓度的紫杉醇产品可以市购得到，例如30mg/5mL多剂量小管、100mg/16.7mL多剂量小管和300mg/50mL多剂量小管。对于治疗卵巢癌，该产品的给药剂量例如为约135mg/m2-约225mg/m2，每3周给药3小时，其增量通常约25mg/m2。该试剂能够有效地治疗乳腺癌，IV给药剂量为175mg/m2，每3周给药3小时。对于治疗AIDS相关性Kaposi’s肉瘤，紫杉醇的通常IV剂量为135mg/m2，每3周给药3小时；或者剂量为100mg/m2，每2周给药3小时。通常地说，紫杉醇的剂量范围约45-50mg/m2/周。卡铂的IV输注给药时间约30分钟至约1小时。对各个治疗过程，其通常剂量为约25mg-约500mg，例如在约12-14天每天给药，然后约4-6天不给药，然后在另一个12-14天重复给药。在优选的方案中，本专利技术的典型组合将如表1中的剂量给药。表1紫杉醇剂量 乙酰地那林剂量(mg/m2，第1天输注3小时)(在第1-14天每天给药的口服剂量)175 2.5mg固定剂量175 5mg固定剂量200 6mg/m2/天225 4mg/m2/天另一个典型给药方案如表2所示表2卡铂剂量乙酰地那林剂量(mg，第1天输注30分钟) (在第1-14天每天给药的口服剂量)150 2.5mg固定剂量200 6mg固定剂量300 6mg/m2/天500 4mg/m2/天特别优选的方案是组合所有三种试剂，典型剂量如表3所示。表3紫杉醇剂量(mg/m2) 卡铂 乙酰地那林(在第1天输注3小时) (在第1天输注30分钟) (在第1-14天每天的口服剂量)175 300 2.5mg固定剂量175 400 5mg固定剂量175 350 4mg/m2/天200 450 6mg/m2/天250 200 4mg/m2/天本专利技术提供的组合已经在多个测试系统中进行了评价，可以应用用于抗癌试剂之间协同作用、加和作用和拮抗作用的标准方法分析数据。优选的应用方法记载于Chou和Talalay，“开发癌症化疗的新途径”，Aca本文档来自技高网...

【技术保护点】
抗肿瘤试剂的组合，包括：抗肿瘤量的乙酰地那林和抗肿瘤量的紫杉醇和／或卡铂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RL梅里曼，WD克罗斯，
申请(专利权)人：沃尼尔朗伯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]