新型的19-去-孕甾烯衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）所示的化合物，其中Ｒ＃－［１］，Ｒ＃－［２］，Ｒ＃－［３］，Ｒ＃－［４］，Ｒ＃－［５］，Ｒ＃－［６］，ｎ和Ｘ如说明书中所定义，以及包含它们的药物组合物。这些化合物是无残余雄性激素活性的良好的孕激素。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及取代的19-去-孕甾烯衍生物和制备这些化合物的方法及包含它们的药物组合物。本专利技术所涉及的化合物具有特异而高效的孕激素特性，并且无残余的雄性激素活性。在1,2-位取代的19-去-孕甾烯衍生物已有文献报道。例如，FR-A-1525916涉及一种制备如下式所示的化合物的方法 其中，R为H或者酰基如乙酰基或己酰基。此外，在6-位取代的19-去-孕甾烯衍生物在下列文献中已有报道*涉及由如下式所示的4-孕甾烯-3,20-二酮制备3-烯醇醚孕甾烷衍生物的FR-A-1524013 其中描述了6α-甲基-17α-羟基-4-孕甾烯-3,20-二酮；*涉及制备如下式所示的6α-甲基-19-去-孕甾烯的方法的DE-A-2148261 其中R1为H或者甲基，R2是(C1-C9)烷基；或者*涉及包含3,20-二氧代-6α-甲基-17α-乙酰氧-19-去-△4-孕甾烯的药物的BE757285。然而，如上所述的19-去-孕甾烯衍生物通常具有雄性激素的副作用。另一方面US3,891,677报道了由17,20-异丙叉二氧-4,5-断-3-孕甾炔-5-酮转化为6,6-二甲基-17α-羟基孕甾酮的方法。本申请现在发现在1-,2-,1,2-和/或6-位至少有两个取代基的19-去-孕甾烯衍生物，有较强的孕激素活性而没有残余的雄性激素活性。一方面本专利技术包括具有下列通式(Ⅰ)所示的结构的化合物 其中R1,R2,R3,R4和R6可各自独立代表H或者(C1-C6)烷基，R5为H，(C1-C6)烷基或者-COR7，其中R7为(C1-C6)烷基，n为0或1，且X为O或者肟基，条件是当n=0时，R1,R2,R3和R4中至少有两个不是H而当n=1时，R3和R4不能同时是H。这里所用的“烷基”表示一个支链的或者直链的饱和碳氢基团，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基。这里所用的基团-COR7(其中R7为(C1-C6)烷基)包括，例如乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，叔丁酰基，戊酰基和己酰基，优选乙酰基。优选的式(Ⅰ)所示的化合物为其中R1,R2和R6是H，R3和R4是(C1-C6)烷基，R5是-COR7基团而n为0的化合物，特优选X为O的化合物。优选的式(Ⅰ)所示的化合物还可以是R1,R2,R4和R6为H，R3为(C1-C6)烷基，R5为-COR7基团而n=1的化合物。更优选的式(Ⅰ)所示的化合物是R4和R6为H，R3为(C1-C6)烷基，R5为-COR7基团而n为O的化合物。在后面的化合物中，还优选R1为H而R2为(C1-C6)烷基，及R1为(C1-C6)烷基而R2为H的化合物，特优选X为O的化合物。另一方面，本专利技术涉及一种制备式(Ⅰ)所示的化合物的方法可以按以下反应路线制备，其中R1,R2,R3,R4,R5,R6,n和X的含义与上述所含义相同。反应路线 R3和R4为(C1-C6)烷基的化合物5可按如下方法制备化合物1是用与DE-A-2148261中所描述的相似的步骤制备的。当R5=-COR7时，用氢氧化钠在乙醇和四氢呋喃的混合物中皂化它们。在水中沉淀，再用醇重结晶，优选甲醇或乙醇，得到产物1(R5=H)。然后，将它们溶于甲苯中并加入1-10mol当量的乙二醇(优选5mol当量)、原甲酸三乙酯和催化量的对甲苯磺酸。将反应混合物在约20℃-80℃搅拌(优选40℃)约2-8小时。反应混合物冷却后，倾入冰水中然后用合适的有机溶剂萃取。蒸除溶剂后的残余物可以用结晶或快速层析进行纯化，得到化合物2。在二氯甲烷中用3-氯过氧苯甲酸(MCPBA)处理化合物2得到5,6-环氧乙烷3的混合物，它们可以用结晶或快速层析进行分离。在大约8小时内，20℃-60℃下向混合物3的四氢呋喃溶液中加入过量的R4-卤代镁，再用氯化铵溶液处理反应混合物并用甲苯萃取，蒸除溶剂后得到化合物4。脱保护后经叔羟基脱水得到化合物5，它可以任选地通过大家熟知的甾体化学中应用的酯化方法进行酯化或者通过常用的如下列文献B.G.Zupancic和M.Sopcic，合成(Synthesis),1979,123或D.R.Benedict等，合成，1979,428-9中报道的Williamson醚合成方法用卤代烷进行烷基化。R3为(C1-C6)烷基而R4为H的化合物6可按如下方法制备在四氢呋喃、乙酸或醇例如甲醇、乙醇或丙醇中用钯或者钯或铂的衍生物对化合物1或5进行氢化得到具有5β-H构型的化合物6。用连二亚硫酸钠对化合物1或5进行化学还原可得到具有5α-H构型的化合物6，该方法在以下文献中已有报道F.Camps等，四面体通讯(TetrahedronLett.),1986,42,n.16,4603-4609或R.S.Dhillon等，四面体通讯，1995,36,n.7,1107-8。式(Ⅰ)所示的化合物可按如下方法制备根据已知技术(Y.J.Abul-Hajj，有机化学杂志(J.Org.Chem.),1986,51,3059-61；C.Djerassi和C.R.Scholz，美国化学会杂志(JAm.Chem.Soc.),1948,417；R.Joly等，法国化学会通报(Bull.Soc.Chim.Fr.),1957,366)，将化合物6溴化后再脱溴化氢可得到化合物7(R1=R2=H)。化合物5(R5=H)可以转化成它们的20,20-乙烷二氧衍生物，然后再转化成它们的2-羟基亚甲基钠盐并按N.W.Atwater等在《有机化学杂志》，1961,23,3077-83中描述的方法用碘代烷如碘甲烷，碘乙烷或碘丙烷进行烷基化得到化合物10(R1=H,R2=烷基，n=0)。任选地，对化合物10(R1=H,R2=烷基，n=0)中的4,5-双键进行化学还原氢化后，再通过溴化/脱溴化氢可得到化合物7(R1=H,R2=烷基)。在铜催化剂(例如CuI,CuCl或CuCN)存在下向化合物7(R1=R2=H)中加入二烷基铜锂LiCu(R1)2或者相应的烷基卤化镁可得到化合物12(R1=烷基)，化合物12可以通过甾体化学中已知的技术引入4,5-双键从而转化为化合物10(R1=烷基，R2=H,n=0)，或者通过脱氢或溴化/脱溴化氢转化为化合物7(R1=烷基，R2=H)。化合物12也可以通过类似于得到化合物10(R2=烷基，n=0)的方法在2-位进行烷基化，然后按如上所述的方法转化为化合物7(R1=R2=烷基)。用化合物7(R1=H或烷基，R2=H或烷基)与二甲基·亚甲基硫氧反应可得到化合物9(R1=H或烷基，R2=H或烷基，n=1)，二甲基·亚甲基硫氧可通过三甲基氧化锍碘(优选含碱)与氢化钠在四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中反应得到。也可以通过化合物7与重氮甲烷在钯或铜的衍生物的催化下而得到化合物9。另外，化合物7(R1=H或烷基，R2=H或烷基)可以在氯化铈所存在下用硼氢化钠还原得到化合物8(R1=H或烷基，R2=H或烷基)，后者按各种已知方法进行Simmons-Smith反应(H.E.Simmons和R.D.Smith，美国化学会杂志，1958,80,5323；H.E.Simmons和R.D.Smith，美国化学会志，1959,81,4256；有机合成(Org.Synthesis),19本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）所示的化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］，Ｒ↓［４］和Ｒ↓［６］可各自独立代表Ｈ或（Ｃ１－Ｃ６）烷基， Ｒ↓［５］为Ｈ，（Ｃ１－Ｃ６）烷基或－ＣＯＲ↓［７］基团，其中Ｒ↓［７］为（Ｃ１－Ｃ６）烷基， ｎ为０或１，而 Ｘ为氧原子或肟基， 条件是，当ｎ＝０时，Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］，和Ｒ↓［４］中至少两个不是Ｈ，而当ｎ＝１时，Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］不能同时是Ｈ。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A皮亚斯科，J拉斐，R得兰索内，J帕雷思，JC帕斯卡尔，
申请(专利权)人：塞拉麦克思实验室公司，
类型：发明
国别省市：MC[摩纳哥]