作为环加氧酶抑制剂的*唑衍生物制造技术

一种式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐：其中Ｒ↑［１］为环烷基等；Ｒ↑［２］为（低级）烷氧基等；Ｒ↑［３］为（低级）亚烷基等；Ｒ↑［４］为（低级）亚烷基等；Ｒ↑［５］为羟基等；Ｘ为“Ｏ”、“Ｓ”、“ＳＯ”或“ＳＯ↓［２］”；Ｙ为“ＣＨ”或“Ｎ”；ｎ为０或１；其可用作药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有药理活性的新的化合物及其药学上可接受的盐。
技术介绍
环加氧酶催化花生四烯酸级联的早期反应，其对生命体来说是非常重要的。例如，这种级联合成作为自体有效物质的前列腺素。因此，可以期望环加氧酶拮抗剂或激动剂作为用于治疗和/或预防炎性疾病等的药物。作为这种环加氧酶，已知存在两种同工酶，环加氧酶-I(COX-I)和环加氧酶-II(COX-II)(Proc.Nat.Acad.Sci.USA，88，pp.2692-2696(1991))。COX-I总是在全身中表达并参与维持各种组织的生物学功能。在另一方面，COX-II总是不表达的并受肿瘤启动子、生长因子、细胞因子等的诱导。在COX的拮抗剂中，传统的非甾体抗炎化合物(NSAIDs)具有抑制COX-I和COX-II两者的活性(J.Biol.Chem.，2618，第6610-6614页(1993)，等)。因此，其治疗用途可引起对胃肠道的不需要的的作用，如出血、糜烂、胃肠溃疡等。据报道，与常规的NSAIDs比较，COX-II的选择性抑制作用表现为抗炎和镇痛活性，但却具有某些胃肠道的不需要的作用的较低的发生率(Pro Nat.Acad.Sci.USA，91，第3228-3232页(1994))。因此，已制备各种选择性COX-II抑制剂。然而，也有报道，那些″选择性COX-II抑制剂″显示出对肾的某些副作用和/或对急性疼痛的不充分的疗效。因此，对某些化合物如SC-560、莫苯唑酸等(其对COX-I具有某些选择性抑制活性)进行了研究。WO98/57910也显示某些化合物具有这样的选择性活性。然而，由于它们可引起胃肠道紊乱，它们的抑制COX-I的选择性似乎不足以将其用作临床上可接受的和令人满意的镇痛剂。而且，WO02/055502显示某些吡啶衍生物具有环加氧酶抑制活性，尤其是环加氧酶-I抑制活性。WO99/51580显示某些三唑衍生物具有细胞因子产生的抑制活性，而WO03/040110提供某些三唑衍生物具有环加氧酶抑制活性，尤其是环加氧酶-I抑制活性。此外，WO92/21664、WO92/21665和US4,051,250显示出噁唑衍生物具有抗炎活性。然而，WO92/21664和WO92/21665中描述的化合物在它们的结构中具有必要的羟基氨基，而US4,051,250中描述的化合物具有由羧基、酯、-CONH2或CN基团取代的烷硫基基团。专利技术公开由于对新的化合物的合成和它们的药学活性的研究，本专利技术的专利技术人发现本专利技术的新化合物具有抑制COX的优越活性(尤其是COX-I抑制活性)。所以，本专利技术涉及具有药学活性如COX抑制活性的新化合物，涉及含有所述新化合物的药物和药用组合物。因此，本专利技术的一个目的是提供新的化合物，制备所述化合物的方法，药物和药用组合物，其具有COX抑制活性(尤其是COX-I抑制活性)。本专利技术的另一个目的是提供用于治疗和/或预防与COX有关的疾病或病症的方法以及用作治疗和/或预防与COX有关的疾病或病症的药物的新化合物。本专利技术的又一个目的是提供新的化合物治疗或预防疾病或病症的用途，以及所述化合物在制备用于治疗或预防疾病或病症的药物中的用途。本专利技术的又一个目的是提供包含新化合物的镇痛剂，其可用于治疗和/或预防疾病或病症。本专利技术的又一个目的是提供包含含有新化合物的药用组合物的市售包装。本专利技术的新化合物或其药学上可接受的盐可以由以下通式(I)表示 其中R1为氢、(低级)烷基、由下文所述取代基(i)取代的(低级)烷基、(低级)链烯基、(低级)炔基、环烷基、芳基、饱和杂环基、杂芳基、(低级)烷氧基、由下文所述取代基(i)取代的(低级)烷氧基、(低级)链烯氧基、(低级)炔氧基、环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、(饱和杂环基)氧基、氨基、氨基、二氨基、由下文所述取代基(i)在(低级)烷基上取代的二氨基、氨基、环烷基氨基、芳基氨基、(饱和杂环基)氨基、杂芳基氨基、氨基甲酰基、由下文所述取代基(ii)取代的氨基甲酰基、(低级)酰基、环烷基羰基、芳基羰基、(饱和杂环基)羰基、杂芳基羰基、羰基、硫代、由下文所述取代基(i)取代的硫代、亚磺酰基、磺酰基、氰基、羧基、羟基、巯基或卤素；R2为(低级)烷基、饱和的杂环基、(低级)烷氧基或氰基；R3为(低级)亚烷基、(低级)亚链烯基或共价键；R4为(低级)亚烷基、(低级)亚链烯基或共价键； R5为氢、(低级)烷基、芳基、杂芳基、(低级)烷氧基、氧基、磺酰基氧基、甲硅烷基氧基、氨基、氨基、二氨基、氨基、羰基氨基、磺酰基氨基、杂芳硫基羰基氨基、氨基甲酰基氨基、由下文所述取代基(ii)在氨基甲酰基上取代的氨基甲酰基氨基、芳基氧基羰基氨基(其可由下文所述取代基(iii)在芳基上取代)、羰基、羟基、氰基或叠氮基；X为″O″、″S″、″SO″或″SO2″；Y为″CH″或″N″；n为0或1；取代基(i)选自(低级)烷基、环烷基、芳基、杂芳基、(低级)烷氧基、氧基、芳基氧基、磺酰基氧基、氨基、氨基、二氨基、氨基、氨基甲酰基氨基、氨基、氨基、氨基、羰基、硫代、芳硫基、杂芳硫基、羧基、羟基、羟基亚氨基和卤素；取代基(ii)选自(低级)烷基、羟基取代的(低级)烷基、氨基甲酰基取代的(低级)烷基、(低级)烷氧基取代的(低级)烷基、(低级)烷氧基、氨基、氨基和二氨基；取代基(iii)选自(低级)烷基、(低级)烷氧基、硝基和氰基。在本说明书以上和随后的描述中，包括在本专利技术范围内的各种定义的合适的实例在下文中给予详细的说明。除非另外规定，术语″低级″意指具有1-6个碳原子的基团。因此，″(低级)烷基″意指直链或支链脂肪烃，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等，且优选为(C1-C4)烷基，更优选(C1-C2)烷基，最优选甲基。″(低级)链烯基″意指在两个碳原子之间具有一个以上双键的直链或支链脂肪烃，如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基等，且优选为(C2-C4)链烯基、更优选(C2-C3)链烯基，″(低级)炔基″意指在两个碳原子之间具有一个以上三键的直链或支链脂肪烃，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等，且优选为(C2-C4)炔基、更优选(C2-C3)炔基。″环烷基″意指(C3-C10)环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基、金刚烷基等，且优选为(C3-C6)环烷基，更优选(C3-C5)环烷基，最优选环丙基。″芳基″意指芳族烃基，如苯基、萘基、茚基等，且优选为(C6-C10)芳基、更优选苯基。″饱和杂环基″意指5元或6元饱和杂环基，其含有至少一个杂原子如氮、氧或硫原子。而″饱和杂环基″可以被一般取代基如(低级)烷基取代。″饱和杂环基″可包括5元饱和的杂环基如吡咯烷基、甲基吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢硫代苯基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基等；和6元饱和的杂环基如哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、硫杂己环、吗啉基等。″杂芳基″意指5元、6元或稠合的多聚环状芳族杂环基，其含有至少一个杂原子如氮、氧、硫原子。″杂芳基″可包括5元杂芳基如吡咯基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基等；6元杂芳基如吡啶基、吡本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］为氢、（低级）烷基、由下文所述取代基（ｉ）取代的（低级）烷基、（低级）链烯基、（低级）炔基、环烷基、芳基、饱和杂环基、杂芳基、（低级）烷氧基、由下 文所述取代基（ｉ）取代的（低级）烷氧基、（低级）链烯氧基、（低级）炔氧基、环烷基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、（饱和杂环基）氧基、氨基、［（低级）烷基］氨基、二［（低级）烷基］氨基、由下文所述取代基（ｉ）在（低级）烷基上取代的二［（低级）烷基］氨基、［（低级）酰基］氨基、环烷基氨基、芳基氨基、（饱和杂环基）氨基、杂芳基氨基、氨基甲酰基、由下文所述取代基（ｉｉ）取代的氨基甲酰基、（低级）酰基、环烷基羰基、芳基羰基、（饱和杂环基）羰基、杂芳基羰基、［（低级）烷氧基］羰基、［（低级）烷基］硫代、由下文所述取代基（ｉ）取代的［（低级）烷基］硫代、［（低级）烷基］亚磺酰基、［（低级）烷基］磺酰基、氰基、羧基、羟基、巯基或卤素；Ｒ↑［２］为（低级）烷基、饱和杂环基、（低级）烷氧基或氰基；Ｒ↑［３］为（低级）亚 烷基、（低级）亚链烯基或共价键；Ｒ↑［４］为（低级）亚烷基、（低级）亚链烯基或共价键；Ｒ↑［５］为氢、（低级）烷基、芳基、杂芳基、（低级）烷氧基、［（低级）酰基］氧基、［（低级）烷基］磺酰氧基、［三（低级）烷基］甲硅烷基氧基 、氨基、［（低级）烷基］氨基、二［（低级）烷基］氨基、［（低级）酰基］氨基、［（低级）烷氧基］羰基氨基、［（低级）烷基］磺酰基氨基、杂芳硫基羰基氨基、氨基甲酰基氨基、由下文所述取代基（ｉｉ）在氨基甲酰基上取代的氨基甲酰基氨基、可由下文所述取代基（ｉｉｉ）在芳基上取代的芳基氧基羰基氨基、［（低级）烷氧基］羰基、羟基、氰基或叠氮基；Ｘ为“Ｏ”、“Ｓ”、“ＳＯ”或“ＳＯ↓［２］”，Ｙ为“ＣＨ”或“Ｎ”；ｎ为０或１；取代基（ｉ）选自（低级）烷基、环烷基 、芳基、杂芳基、（低级）烷氧基、［（低级）酰基］氧基、芳基［（低级）烷基］氧基、［（低级）烷基］磺酰氧基、氨基、［（低级）烷基］氨基、二［（低级）烷基］氨基、［（低级）酰基］氨基、氨基甲酰基氨基、［（低级）烷基氨基甲酰基］氨基、［二（低级）烷基氨基甲酰基］氨基、［（低级）烷氧基羰基］氨基、［（低级）烷氧基］羰基、［（低级）烷基］硫代、芳硫基、杂芳硫基、羧基、羟基、...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：山本博文，石田淳也，田名部大辅，佐藤茂树，泽田由纪，大川武彦，今村健一郎，中村克哉，
申请(专利权)人：安斯泰来制药有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]