本文提供了用于预防和/或逆转阿片耐受的D-氨基酸氧化酶抑制剂，以及使用D-氨基酸氧化酶抑制剂来预防或逆转阿片耐受的方法，还提供了使用D-氨基酸氧化酶抑制剂来预防和/或治疗疼痛的方法，以及鉴定预防和/或逆转阿片耐受的化合物的方法。
【技术实现步骤摘要】
本公开内容涉及阿片耐受的预防和/或逆转。具体来说，提供了用于预防和/或逆转阿片耐受的D-氨基酸氧化酶抑制剂，以及使用D-氨基酸氧化酶抑制剂来预防和/或逆转阿片耐受的方法，还提供了使用D-氨基酸氧化酶来预防和/或治疗疼痛的方法，以及鉴定预防和/或逆转阿片耐受的化合物 的方法。
技术介绍
阿片受体激动剂(又称阿片激动剂、阿片、阿片类物质和阿片类药物)如吗啡等是一类麻醉性止痛剂，当使用相对高剂量时或者虽然剂量低却长期重复使用时会产生很强的药物耐受性，从而导致止痛剂的止痛效果降低。因而，麻醉性止痛剂应以增加的剂量使用，以便获得所需的止痛效果。这种麻醉性止痛剂的剂量增加，导致不同的副作用，对人具有严重的毒性，并产生严重的临床问题和吸毒等国际范围的严重社会问题，所以急需开发用于治疗、预防、干预和阻断阿片耐受的药剂。疼痛是临床上最常见的症状之一，很多疾病或病症都会出现疼痛症状，并严重影响患者的生活质量，治疗疼痛已经成为健康护理和疾病治疗中最多考虑的因素之一。因此疼痛已获得医药界越来越多的关注，2000-2010已被称为疼痛年代。疼痛是与急性或潜在的组织破坏相关联的不愉快的感觉和情感体验，促使人们避开所述破坏情形，从而保护身体并避免破坏的进一步发生。大多数疼痛在疼痛刺激消除以后随即消失，但有时尽管刺激已经消除并且身体明显恢复但疼痛仍然持续。此外，有时尽管检测不到任何刺激、破坏或疾病，但仍出现疼痛。疼痛可分为急性疼痛和慢性疼痛。慢性疼痛是当今国际疼痛研究的热点，根据发生的原因不同，可分为免疫炎症痛、神经源性痛、肿瘤(癌症)痛、糖尿病疼痛和腰背痛等。慢性疼痛和急性疼痛的区别，在于不完全是末梢神经受刺激引起的一些非损害性刺激，如轻触、温热等刺激也可引起病变区的强烈疼痛。慢性疼痛常在损伤后一段时间发生，这种疼痛带有自发性，随机性和持久性，而且服用常用镇痛药多无效，并往往终生不愈。慢性疼痛涉及复杂的形成机理，外周的异位放电及中枢敏感化(centralsensitization)是目前广泛认可的慢性疼痛包括神经源性疼痛和肿瘤疼痛形成的主要机制(Basbaum et al. Cell139 :267-284，2009)。慢性疼痛发病率较高，约占总人群的10%，并随年龄增大和原发病程延长而增高(如55岁以上发病率可达13%，再如在糖尿病诊断初期为8%，而在诊断25年后可闻达50% )。疼痛(如各种形式的慢性疼痛包括癌症疼痛、神经源性痛等)治疗不充分在病房、重症监护室(ICU)、急诊等中普遍存在。可以使用药物、精神疗法、物理疗法以及传统医学疗法等来治疗疼痛。目前临床上治疗慢性疼痛主要包括三环抗抑郁药如阿米替林(amitriptyline),抗癫痫药如加巴喷丁和普瑞巴林,局部麻醉药如利多卡因(Lidocaine),阿片类药(如吗啡、二氢吗啡酮、芬太尼和丁丙诺啡)，肾上腺素受体拮抗剂如可乐定，以及5-HT再摄取抑制剂如度洛西汀和齐考诺肽等。但是由于对慢性疼痛较低的认知度，市场上现有的多数产品并不专门针对慢性疼痛，对大部分患者无效或只能适度缓解疼痛，或会引起许多不良反应，或给药不方便。例如，目前对癌痛等疼痛的临床治疗采用三级止痛阶梯疗法，即轻度癌性疼痛采用以阿斯匹林和消炎痛等为代表的非留体类抗炎镇痛药，中度癌性疼痛采用曲马多、可待因、羟考酮等弱阿片类中度镇痛剂，而剧烈癌性疼痛则须采用吗啡、度冷丁等强阿片受体激动剂的麻醉药品，这类强阿片受体激动剂在对剧烈疼痛有效控制的同时，带来药物耐受性的严重临床问题和吸毒等国际范围的严重社会问题。另外，原治疗剧痛的高剂量麻醉药物，具有抑制呼吸、导致呕吐、导致内脏平滑肌痉挛等显著的副作用，而其导致内脏平滑肌痉挛的副作用须联用阿托品等药物方可获得改善，否则将成为加重胆绞痛、肾绞痛等常见内脏剧痛的病因，这也是其镇痛效果时间持续短的原因之一。 止痛剂是抑制或缓解急性疼痛常用的医疗性药物。止痛剂通常分为麻醉性和非麻醉性两类。临床上使用麻醉性止痛剂治疗晚期癌症患者的急性疼痛，因为它们对内脏疼痛具有优异的止痛效果。然而，当麻醉性止痛剂以相对高剂量给药或者虽然剂量低却长期重复给药时，会导致止痛剂的习惯性用药以及发生对止痛剂的渴望。此外，当使用者反复地使用规定量的麻醉性止痛剂时，其对止痛剂的耐受性迅速发展，导致止痛剂的止痛效果降低。因而，麻醉性止痛剂应以增加的剂量使用，以便获得所需的止痛效果。这种麻醉性止痛剂的剂量的增加，导致不同的副作用，因而对人具有严重的毒性。作为代表性实例，已知阿片激动剂是最常用的一类麻醉性止痛剂，其中吗啡、芬太尼类等是目前临床上常用的阿片激动剂类止痛剂，例如吗啡约占市场80 %份额。然而，反复给予阿片激动剂如吗啡等会导致其止痛效果逐步降低，并最终导致发生阿片止痛作用的耐受性。由于这些原因，尽管其具有优异的功效，吗啡等阿片激动剂在临床领域的应用受到限制。因此，为了利用阿片激动剂如吗啡等作为止痛剂，保持阿片激动剂最初的止痛效果又不在重复使用时降低其止痛效果是非常重要的。该目的可以通过抑制对阿片激动剂的耐受性的发生来实现。阿片耐受(opioid tolerance)是指长时间使用阿片类药物(阿片激动剂)后，药物镇痛作用逐渐减退甚至消失，或者若要得到相同程度的镇痛效应必须逐渐增加阿片类药物的剂量，除表现出药物镇痛效应减弱、药物需要剂量增加之外，还会导致更严重的痛觉过敏(hyperalgesia)。阿片类药物耐受(阿片耐受)的产生是一个复杂的生化过程，大量实验研究结果证实，阿片受体脱敏与内吞(Gainetdinov et al. , Ann Rev Neurosci27 :107-144，2004)、受体后信号转导(Raval et al. ,J Neurosci 27 :107-144，2004)及引起神经兀可塑性变化的转录因子(Miyabe and Miletic, NeurosciLett 38 :80-85, 2005)均参与了阿片类药物耐受的形成。因此，迫切需要一种预防和/或逆转阿片耐受的方法，以及能够预防和/或逆转阿片耐受的药物。此外，还希望获得代替阿片激动剂的用于预防和/或治疗疼痛的其他类药物。
技术实现思路
[10]专利技术人意外地发现，D-氨基酸氧化酶抑制剂包括CBI0，AS057278和苯甲酸钠等能够预防和/或逆转阿片激动剂治疗时所产生的耐受性。[11]专利技术人还意外地发现，与根据现有技术的预测相反，D-氨基酸氧化酶抑制剂本身即能够显著地预防和/或疼痛。[12]基于以上意外发现，专利技术人完成了本专利技术，并得到了以下一系列技术方案。[13]在一个方面中，本公开内容提供了一种预防和/或逆转阿片耐受的方法，其包括向有此需要的对象施用有效量的D-氨基酸氧化酶抑制剂。[14]在一个实施方案中，所述方法用于预防和/或治疗因阿片耐爱使得其治疗功效降低的病症，这些病症能够通过抑制D-氨基酸氧化酶达到预防和/或阿片耐受从而得到预防和/或治疗。具体来说，所述病症可以是疼痛，包括但不限于急性和/或慢性疼痛，尤其是慢性疼痛，例如癌症疼痛。[15]在一个具体实施方案中，所述因阿片耐受使得其治疗功效降低的病症选自慢性疼痛，癌症性疼痛，神经性疼痛，慢性腰背痛，头痛，偏头痛，三叉神经痛，丛集性头痛，纤维肌痛综合征，关节痛本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种预防和/或逆转阿片耐受的方法，其包括向有此需要的对象施用有效量的D？氨基酸氧化酶抑制剂。
【技术特征摘要】
1.一种预防和/或逆转阿片耐受的方法，其包括向有此需要的对象施用有效量的D-氨基酸氧化酶抑制剂。2.权利要求I的方法，其中所述方法用于预防和/或治疗因阿片耐受使得其治疗功效降低的病症。3.权利要求2的方法，其中所述病症是疼痛，包括但不限于急性和/或慢性疼痛，尤其是慢性疼痛，例如癌症疼痛。4.前述权利要求任一项的方法，其中所述D-氨基酸氧化酶抑制剂选自以下一种或多种CBIO、Compound 8, Compound 2、AS057278、苯甲酸钠及其衍生物。5.前述权利要求任一项的方法，其中所述对象表现出对选自以下一种或多种阿片类物质的耐受阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、去氧吗啡、右吗拉米、地佐辛、地恩丙胺、diamorphone、二氢可待因、 二氢吗啡、地美沙多、美沙醇、甲嗯丁胺、吗苯丁酯、哌美散痛、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻 丁、乙基吗啡、乙氧硝唑、埃托啡、双氢埃托啡、芬太尼及衍生物，二氢可待因酮、氢吗啡酮、羟哌替唳、异美沙酮、凯托米酮、左啡烷、左芬啡烷、罗芬太尼、哌替唆、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、氢甲吗啡酮、吗啡、麦罗啡、narceine、尼可吗啡、羟啡烷、去甲美沙酮、烯丙吗啡、纳布啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟可待酮、羟吗啡酮、阿片金碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、羟苯乙吗喃、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、氰苯双哌酰胺、propheptazine、三甲利定、异丙哌替啶、丙氧芬、舒芬太尼、替利定和曲马多。6.前述权利要求任一项的方法，其中在施用阿片类物质之前、同时或之后施用所述D-氨基酸氧化酶抑制剂。7.一种预防和/或治疗疼痛的方法，其包括向有此需要的对象分开和/或一起施用阿片类物质和D-氨基酸氧化酶抑制剂。8.权利要求7的方法，其中在施用阿片类物质之前、同时和/或之后施用所述D-氨基酸氧化酶抑制剂。9.权利要求7或8的方法，其中所述阿片类物质选自以下一种或多种阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、去氧吗啡、右吗拉米、地佐辛、地恩丙胺、diamorphone、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙多、美沙醇、甲嗯丁胺、吗苯丁酯、哌美散痛、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、乙氧硝唑、埃托啡、双氢埃托啡、芬太尼及衍生物，二氢可待因酮、氢吗啡酮、羟哌替唆、异美沙酮、凯托米酮、左啡烷、左芬啡烷、罗芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、氢甲吗啡酮、吗啡、麦罗啡、narceine、尼可吗啡、羟啡烷、去甲美沙酮、烯丙吗啡、纳布啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟可待酮、羟吗啡酮、阿片金碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、羟苯乙吗喃、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、...
【专利技术属性】
技术研发人员：王永祥，龚念，黄金路，
申请(专利权)人：王永祥，
类型：发明
国别省市：
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